不同劑量烏司他丁對重癥腦卒中患者腎功能影響的對比研究

吳 翔，陶 飛，周碧瑤，許瑞玉

?

·療效比較研究·

不同劑量烏司他丁對重癥腦卒中患者腎功能影響的對比研究

吳 翔，陶 飛，周碧瑤，許瑞玉

目的 比較不同劑量烏司他丁對重癥腦卒中患者腎功能的影響。方法 選取2014年4月—2016年4月佛山市禪城區中心醫院重癥醫學科收治的重癥腦卒中患者53例，隨機分為對照組20例、低劑量組16例、高劑量組17例。對照組患者予以常規治療，低劑量組患者在常規治療基礎上予以低劑量烏司他丁(5萬U，3次/d)治療，高劑量組患者在常規治療基礎上予以高劑量烏司他丁(20萬U，3次/d)治療；3組患者均連續治療7 d。比較3組患者治療第1、2、3、5天腎功能指標(尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白)和炎性因子〔腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕及急性腎損傷(AKI)發生情況、血液凈化治療情況、死亡情況。結果 時間與方法在尿素氮上無交互作用(P>0.05)，時間與方法在肌酐、β2-微球蛋白上存在交互作用(P<0.05)；尿素氮、肌酐和β2-微球蛋白在時間和方法上主效應不顯著(P>0.05)；治療第5天高劑量組患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于對照組、低劑量組(P<0.05)。時間與方法在TNF-α、IL-6上存在交互作用(P<0.05)；TNF-α、IL-6在時間上主效應顯著(P<0.05)；TNF-α、IL-6在方法上主效應不顯著(P>0.05)；治療第3、5天高劑量組患者TNF-α、IL-6水平低于對照組、低劑量組(P<0.05)。高劑量組患者AKI發生率低于對照組、低劑量組(P<0.05)。3組患者行血液凈化治療者所占比例、病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 高劑量烏司他丁對重癥腦卒中患者腎功能的保護作用優于低劑量烏司他丁，可更有效地減少AKI的發生，改善患者預后。

卒中；烏司他丁；腎功能；療效比較研究

吳翔，陶飛，周碧瑤，等.不同劑量烏司他丁對重癥腦卒中患者腎功能影響的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：63-65，68.[www.syxnf.net]

WU X，TAO F，ZHOU B Y，et al.Comparative study for impact on renal function of patients with severe stroke in different doses of ulinastatin[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：63-65，68.

重癥腦卒中是指腦出血量>50 ml或出血部位特殊會危及患者生命中樞的腦出血，以及梗死灶直徑>5.0 cm或梗死累及多個腦葉的大面積腦梗死。急性腎損傷(AKI)是重癥腦卒中的嚴重并發癥之一，臨床較多見，且病死率較高。目前，臨床有關重癥腦卒中合并AKI的研究主要集中在甘露醇使用情況、卒中類型、是否有高血壓及糖尿病病史等方面。烏司他丁是從人類尿液中分離純化的廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶活性，穩定溶酶體膜，清除氧自由基及內毒素，抑制炎性遞質過度釋放，從而改善微循環和組織灌注[1]。目前，臨床研究表明烏司他丁對多器官功能障礙綜合征、休克、圍術期、腎缺血-再灌注損傷、腎移植、腫瘤化療及血管造影患者的腎功能具有一定保護作用[2]。本研究旨在比較不同劑量烏司他丁對重癥急性腦卒中患者腎功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年4月—2016年4月佛山市禪城區中心醫院重癥醫學科收治的重癥腦卒中患者53例，其中男32例，女21例；年齡24～85歲；基礎疾病：腦出血28例，腦梗死16例，蛛網膜下腔出血9例。納入標準：(1)經顱腦CT或MRI檢查確診為急性腦卒中；(2)符合中華醫學會第四屆腦血管病學術會議修訂的重癥腦卒中診斷標準及美國國立衛生研究院制定的腦卒中評分標準。排除標準：(1)伴有其他系統疾病(如血液病、癌癥等)患者；(2)存在慢性腎功能不全患者；(3)有嚴重感染患者；(4)入住ICU后24 h內死亡或出院患者。將所有患者隨機分為對照組20例、低劑量組16例、高劑量組17例。3組患者性別、年齡、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者予以常規治療，包括脫水降顱壓、預防感染、控制血壓及血糖、維持水電解質及酸堿平衡等；符合急診手術條件的患者立即行手術治療；患者一旦出現AKI則及時停用甘露醇或減少甘露醇用量，并根據患者病情加用甘油果糖、白蛋白脫水治療，嚴重時予以血液凈化治療。在此基礎上，低劑量組患者于入住ICU當天予以低劑量烏司他丁(廣東天普生化醫藥公司生產，生產批號：21412014)治療，烏司他丁5萬U加入0.9%氯化鈉注射液20 ml中靜脈推注，1次/8 h；高劑量組患者于入住ICU當天予以高劑量烏司他丁治療，烏司他丁20萬U加入0.9%氯化鈉注射液20 ml中靜脈推注，1次/8 h。3組患者均連續治療7 d。

表1 3組患者一般資料比較

1.3 觀察指標 比較3組患者治療第1、2、3、5天腎功能指標(尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白)和炎性因子〔腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕及AKI發生情況、血液凈化治療情況、死亡情況。分別采集患者入住ICU第1、2、3、5天清晨空腹靜脈血10 ml，送本院檢驗科，采用化學發光法檢測尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白、TNF-α、IL-6；AKI的診斷參照2005年急性腎臟損傷網絡(AKIN)中AKI的診斷標準。

2 結果

2.1 腎功能指標 時間與方法在尿素氮上無交互作用(P>0.05)，時間與方法在肌酐、β2-微球蛋白上存在交互作用(P<0.05)；尿素氮、肌酐和β2-微球蛋白在時間和方法上主效應不顯著(P>0.05)；治療第5天高劑量組患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于對照組、低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 炎性因子 時間與方法在TNF-α、IL-6上存在交互作用(P<0.05)；TNF-α、IL-6在時間上主效應顯著(P<0.05)；TNF-α、IL-6在方法上主效應不顯著(P>0.05)；治療第3、5天高劑量組患者TNF-α、IL-6水平低于對照組、低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2 3組患者治療第1、2、3、5天腎功能指標比較

表3 3組患者治療第1、2、3、5天炎性因子比較

2.3 AKI發生情況 對照組患者出現AKI 11例(55.0%)，低劑量組患者出現AKI 9例(56.3%)，高劑量組患者出現AKI 3例(17.6%)。3組患者AKI發生率比較，差異有統計學意義(χ2=6.761，P=0.034)，高劑量組患者AKI發生率低于對照組、低劑量組，差異有統計學意義(χ2值分別為5.451、5.308，P<0.05)。

2.4 血液凈化治療情況 對照組患者行血液凈化治療4例(20.0%)，低劑量組患者行血液凈化治療2例(12.5%)，高劑量組患者行血液凈化治療2例(11.8%)。3組患者行血液凈化治療者所占比例比較，差異無統計學意義(χ2=0.606，P=0.738)。

2.5 死亡情況 對照組患者死亡3例(15.0%)，低劑量組患者死亡1例(6.3%)，高劑量組患者死亡2例(11.8%)。3組患者病死率比較，差異無統計學意義(χ2=0.683，P=0.711)。

3 討論

重癥腦卒中患者AKI發生率約為55.41%，急性腎衰竭發生率約為11.2%，與未發生AKI的重癥腦卒中患者相比，重癥腦卒中并發AKI患者的病死率較高。而腦部病變、基礎疾病、感染、血容量不足、使用甘露醇及抗生素藥物等與AKI的發生、發展關系密切，而減輕重癥腦卒中患者腎損傷對改善患者預后具有重要作用[3]。

烏司他丁是從人類尿液中分離純化的(廣譜)蛋白酶抑制劑，其為糖蛋白，含有143個氨基酸，分子量約67 000 Dal，是一種典型的Kuniz型蛋白酶抑制劑，能抑制多種水解酶活性。烏司他丁具有抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶活性及穩定溶酶體膜、清除氧自由基和內毒素、抑制炎性遞質過度釋放、改善微循環和組織灌注等作用[4]。烏司他丁作為治療急性胰腺炎、急性循環衰竭的藥物，其臨床應用廣泛，近年來受到越來越多臨床醫師的重視。烏司他丁的作用機制為升高血壓、改善血流灌注、穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放、降低去甲腎上腺素(NE)活性，并通過抗氧化作用而抑制N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)和髓過氧化酶(MPO)活性，增加腎小球與小管細胞的細胞膜以及細胞器的穩定性，從而減輕腎損傷和氧自由基引起的腎缺血再灌注損傷，改善細胞能量代謝，降低腎缺血再灌注損傷后血肌酐、尿素氮水平，對腎小管超微結構具有保護作用，同時可減少腎損傷的發生[5-6]。

TNF-α、IL-6是體內重要的促炎性細胞因子。TNF-α是由被激活的單核-巨噬細胞分泌的一種可溶性多肽，是一種具有多種生物學效應的促炎性細胞因子，當機體受到有害刺激后其最先開始分泌。TNF-α的核心作用是在炎性反應中激活細胞因子級聯反應，促進其他細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8 等)的合成和釋放。IL-6能促進C反應蛋白等急性時相性蛋白的合成，誘導細胞間黏附分子的表達，導致炎癥進展，其也是急性期損傷的誘導物和炎性反應的促發劑[7-8]。

本研究結果顯示，治療第5天高劑量組患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于對照組、低劑量組；治療第3、5天高劑量組患者TNF-α、IL-6水平低于對照組、低劑量組；高劑量組患者AKI發生率低于對照組、低劑量組。提示烏司他丁對重癥腦卒中腎功能具有保護作用，可有效降低TNF-α、IL-6水平，抑制多種促炎性細胞因子釋放，減輕炎性因子介導的腎損傷，從而改善微循環。動物實驗表明，烏司他丁可減輕膿毒血癥及內毒素血癥小鼠的氧化應激反應、改善腸道炎性反應、抑制細胞凋亡[9]。因此，推測烏司他丁可能通過減輕氧化應激反應、降低TNF-α、IL-6水平而抑制多種促炎性細胞因子的釋放，減少炎性因子介導的AKI的發生。

綜上所述，高劑量烏司他丁對重癥急性腦卒中患者的腎功能保護作用優于低劑量烏司他丁，可更有效地降低AKI發生率，改善患者預后，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量小，仍需擴大樣本量進一步研究。

[1]OH S Y，KIM J C，CHOI Y S，et al.Effects of ulinastatin treatment on myocardial and renal injury in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass[J].Korean J Anesthesiol，2012，62(2)：148-153.

[2]崔功廷，袁銘.烏司他丁對腎臟保護作用的研究進展[J].軍醫進修學院學報，2013，34(5)：539-540.

[3]SWEILEH W M.Predictors of in-hospital mortality after acute stroke：impact of renal dysfunction[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2008，46(12)：637-643.

[4]CAO L J，WANG J，HAO P P，et al.Effects of ulinastatin，a urinary trypsin inhibitor，on synaptic plasticity and spatial memory in a rat model of cerebral ischemia/reperfusion injury[J].Chin J Physiol，2011，54(6)：435-442.

[5]SHIN I W，JANG I S，LEE S M，et al.Myocardial protective effect by ulinastatin via an anti-inflammatory response after regional ischemia/reperfusion injury in an in vivo rat heart model[J].Korean J Anesthesiol，2011，61(6)：499-505.

[6]HONORE P M，SPAPEN H D.Ulinastatin to prevent acute kidney injury after cardiopulmonary bypass surgery：does serum creatinine tell the whole story?[J].Crit Care，2016，20(1)：183.

[7]LI F，ZHANG H，XU K Y，et al.Role of the chemokine fractalkine in a rat model of acute necrotizing pancreatitis and the interventional effect of ulinastatin[J].Arch Iran Med，2013，16(2)：83-87.

[8]CAO Y Z，TU Y Y，CHEN X，et al.Protective effect of Ulinastatin against murine models of sepsis：inhibition of TNF-α and IL-6 and augmentation of IL-10 and IL-13[J].Exp Toxicol Pathol，2012，64(6)：543-547.

[9]HUANG N，WANG F，WANG Y，et al.Ulinastatin improves survival of septic mice by suppressing inflammatory response and lymphocyte apoptosis[J].J Surg Res，2013，182(2)：296-302.

(本文編輯：李潔晨)

Comparative Study for Impact on Renal Function of Patients with Severe Stroke in Different Doses of Ulinastatin

WUXiang，TAOFei，ZHOUBi-yao，XURui-yu.IntensiveCareUnit，theCentralHospitalofChanchengDistrict，Foshan，Foshan528031，China

TAOFei，IntensiveCareUnit，theCentralHospitalofChanchengDistrict，Foshan，Foshan528031，China；E-mail：taoandnie@163.com

Objective To compare the impact on renal function of patients with severe stroke in different doses of ulinastatin.Methods From April 2014 to April 2016，a total of 53 patients with severe stroke were selected in the Central Hospital of Chancheng District，Foshan，and they were randomly divided into control group(n=20)，A group(n=16)and B group(n=17).Patients of control group received conventional treatment，meanwhile patients of A group received extra low dose of ulinastatin(50 000 U，3 times per day)based on conventional treatment，while patients of B group received extra high dose of ulinastatin(200 000 U,3 times per day) based on conventional treatment；all of the three groups continuously treated for 7 days.Index of renal function(including BUN，Cr and β2-microglobulin)and inflammatory cytokines(including TNF-α and IL-6)on the first，second，third and fifth day of treatment，incidence of AKI，therapeutic condition of hemopurification and fatality rate were compared among the three groups.Results There was no interaction between time and method in BUN(P>0.05)，while there were interaction between time and method in Cr and β2-microglobulin(P<0.05)；the main effect of time or method was not significant in BUN，Cr or β2-microglobulin(P>0.05)；on the fifth day of treatment，BUN，Cr and β2-microglobulin of B group were statistically significantly lower than those of control group and A group(P<0.05).There was interaction between time and method in TNF-α and IL-6(P<0.05)；the main effect of time was significant in TNF-α and IL-6(P<0.05)，while the main effect of method was not significant in TNF-α or IL-6(P>0.05)；on the third and fifth day of treatment，TNF-α and IL-6 of B group were statistically significantly lower than those of control group and A group(P<0.05).The incidence of AKI of B group was statistically significantly lower than that of control group and A group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of proportion of patients undergoing hemopurification or fatality rate was found among the three groups(P>0.05).Conclusion High dose of ulinastatin has better protective effect on renal function than low dose of ulinastatin，can more effectively reduce the incidence of AKI and improve the prognosis.

Stroke；Ulinastatin；Renal function；Comparative effectiveness research

2014年佛山市醫學類科技攻關項目(2014AB001321)

528031廣東省佛山市禪城區中心醫院重癥醫學科

陶飛，528031廣東省佛山市禪城區中心醫院重癥醫學科；E-mail：taoandnie@163.com

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.017

2016-06-07；

2016-09-29)