甲狀腺功能亢進與骨質疏松臨床關系的研究

蘇雁，王立平，李洋，趙艷寧，李征寒，徐濱華，陳紅波

1.哈爾濱市第一醫(yī)院內分泌二科，黑龍江哈爾濱 150010；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院風濕免疫科，黑龍江哈爾濱 150086

甲狀腺功能亢進與骨質疏松臨床關系的研究

蘇雁1，王立平1，李洋2，趙艷寧1，李征寒1，徐濱華1，陳紅波1

1.哈爾濱市第一醫(yī)院內分泌二科，黑龍江哈爾濱 150010；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院風濕免疫科，黑龍江哈爾濱 150086

目的 通過臨床觀察甲亢患者同時伴骨質疏松發(fā)生情況，深入分析甲亢對骨代謝的影響，并觀察抗甲狀腺治療后骨密度的改善情況，探討甲亢與骨質疏松的相關性，旨在臨床上對相關疾病的預防、診斷和治療給予相應的指導。方法 選取2010年1月—2015年1月5年間在該院內分泌科門診及住院的102例甲亢患者，并且在常規(guī)行BMD檢查，根據甲狀腺功能及骨密度值將患者分為重度甲亢組（26例），中度甲亢組（46例），輕度甲亢組(30例)。根據甲亢病史時間又將其分為甲亢病史超過10年組，甲亢病史3～10年組及病史＜3年組。對t＜-2.5者，同時給予抗甲狀腺藥物及抗骨質疏松治療，甲亢治療周期為兩年，兩年間同時隨訪甲功及骨密度，觀察骨密度水平在抗甲狀腺治療前后的變化。 結果 入組時觀察102例甲亢患者甲狀腺激素水平、骨密度情況、血清堿性磷酸酶及血鈣濃度，治療的兩年期間每半年行BMD隨訪，復診時發(fā)現：患者的骨密度隨甲亢癥狀及甲功指標好轉而有所恢復，且在中重度骨質疏松患者各項指標治療前分別為血清FT3（18.43±3.47）pg/mL、血清FT4（5.46±0.28）ng/dL、骨密度（0.334±0.023）g/cm2、堿性磷酸酶（135.6±9.24）IU/L、血清鈣（2.63±0.24）mmol/L；在治療后分別為血清FT3（3.46±1.18）pg/mL、血清FT4（1.45±0.18）ng/dl、骨密度（0.468±0.048）g/cm2、堿性磷酸酶（83.4±7.86）IU/L、血清鈣（2.32±0.26）mmol/L；通過對比治療前后，緩解更為明顯，P＜0.05；另外病史超過十年的甲亢患者也得出類似的結論，緩解更為明顯，P＜0.05。 結論 甲狀腺機能亢進可導致骨代謝障礙，從而引起骨質疏松，并且骨密度與病史長短及甲亢嚴重程度呈負相關，經治療改善甲功后骨密度水平可在一定程度上有所恢復。

甲狀腺功能亢進癥；繼發(fā)性骨質疏松癥；骨代謝；破骨細胞

骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。骨質疏松癥多發(fā)于中老年人，據統(tǒng)計在世界常見多發(fā)病中排名已升至第7位[1]。嚴重的骨質疏松導致的脆性骨折及骨痛會影響健康，降低生活質量，同時增加治療費用。目前，甲狀腺功能亢進所引發(fā)的代謝性骨病在臨床中的已經做了系統(tǒng)的研究，但是關于甲狀腺功能亢進與骨質疏松臨床關系還沒有定論[2-3]。該文選取了從2010年1月—2015年1月，5年間在該院內分泌科門診及住院的102例甲亢患者，給予患者抗甲狀腺藥物及抗骨質疏松治療，兩年間同時隨訪甲功及骨密度，觀察骨密度水平在抗甲狀腺治療前后的變化，從而分析出甲狀腺功能控制水平與骨密度之間的關系，現將分析總結如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2010年1月—2015年1月內分泌科因甲狀腺功能亢進住院病人，同時診斷為骨質疏松者共102例,其中男性44例，女性58例，年齡38～62歲,平均年齡（55.8±2.8）歲，體重指數(BMI)（23.1±4.2）kg，根據甲狀腺功能及骨密度值分為重度甲亢組（FT3＞20.45 ng/dL）26例，平均年齡（55.6±2.5）歲，男性11例，女性15例；中度甲亢組（FT3：16.33～20.45 ng/dL）46例，平均年齡（54.9±2.8）歲，男性21例，女性25例；輕度甲亢組(FT3＜16.33 ng/dL)30例，平均年齡（55.1±2.4）歲，男性12例，女性18例。根據甲亢病史時間又將其分為甲亢病史超過10年組，甲亢病史3～10年組及病史小于3年組。入選標準:已明確診斷為甲狀腺功能亢進，符合國際骨質疏松基金會(IOF)成人骨質疏松癥診斷標準[4]。排除標準:患有其他影響骨代謝的內分泌疾病(糖尿病、甲狀旁腺功能改變、生長激素缺乏、Cushin綜合征等),慢性肝腎疾病,慢性胃腸疾病,骨關節(jié)病,血液系統(tǒng)腫瘤,腫瘤骨轉移或骨腫瘤,腰椎或髖部骨折史,各種遺傳性、體質性骨病等及服用影響骨代謝藥物者。不同組患者在性別、年齡等指標上差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

采用Lunar-Expert雙能X線骨密度儀,由同一專業(yè)技術人員測量右尺撓骨上段的骨密度,參數以骨礦面密度表示（g/cm2）。入組患者在年齡、身高、性別、體重指數等差異無統(tǒng)計學意義。病例取空腹靜脈血5 mL,離心后留置上清液,采用化學發(fā)光法測定FT3、FT4、TSH水平。放免試劑盒批內變異＜5%,批間變異＜10%。同時行血清堿性磷酸酶水平及血清鈣離子濃度檢測。所有患者給予常規(guī)富鈣飲食，基礎補充鈣制劑（國藥準字：H20056710，劑量：60 mg/kg）及活性維生素D3（國藥準字：H20067471，劑量：7.5 mg/kg）、降鈣素（國藥準字：H20030905，劑量：0.2 mg/kg），同時應用抗甲狀腺藥物，治療周期在7～21 d，患者平均住院日為14 d，患者出院后抗甲狀腺藥物（國藥準字H11020209，劑量：7～20 mg/kg）持續(xù)治療，并規(guī)律減量，共維持2年，在6個月、12個月及24個月分別隨訪甲狀腺功能、堿性磷酸酶、骨密度變化情況。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析,數據結果以均數±標準差 （±s）表示,組間比較采用 t檢驗，甲狀腺激素與骨密度的相關性采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺功能與骨密度

甲狀腺功能：中、重度甲亢經兩年系統(tǒng)抗甲狀腺治療后，甲功均恢復正常，與治療前相比P＜0.01，輕度甲亢與治療前相比P＜0.05。骨密度值：重度甲亢組顯著低于輕度甲亢組(P＜0.05),且病史在10年以上，未系統(tǒng)治療的甲亢患者，其骨密度水平明顯低于近期發(fā)生甲亢患者組(P＜0.05)。反映骨代謝指標的堿性磷酸酶水平在骨質疏松患者中成升高狀態(tài)，而因骨破壞導致骨鈣釋放入血，血鈣水平檢測見可輕至中度升高。隨訪2年后觀察到甲狀腺功能控制在正常值水平后有75例患者骨密度水平呈上升趨勢，堿性磷酸酶及血鈣恢復正常。出于人道考慮，該研究所有的病人抗骨質疏松藥物應用的同時（包括鈣劑及活性維生素D3的補充和降鈣素）均給予抗甲狀腺治療，故在分組時未設置單純抗骨質疏松治療與聯合抗甲狀腺藥物治療的對照，所以這兩種分組的骨密度恢復情況的相關統(tǒng)計學P值結果未納入該研究結果的分析，但有理由相信對于甲亢伴骨質疏松的患者給予抗甲狀腺治療對于骨密度的恢復是有意義的。見表1。

2.2 相關分析結果

血清甲狀腺激素水平與尺撓骨的骨密度呈負相關 (r=0.236、0.238、0.231、0.287、0.269,P＜0.05),且與甲亢病史關系密切,甲亢病史在10年以上的患者骨密度水平下降較3～10年及3年以下的患者更為明顯，而經治療后骨密度水平在相當程度上有所恢復，而且發(fā)現嚴重的甲亢患者的骨密度恢復程度較輕中度患者的骨密度恢復更為明顯。見表2。

3 討論

甲狀腺激素是人體的重要激素之一，調節(jié)三大物質代謝的同時在骨骼的發(fā)育過程中也起重要作用，在成人同樣是調節(jié)骨代謝的重要激素。甲亢患者因代謝亢進，骨轉換也加速，骨吸收與骨形成不成比例，破壞速度大于吸收速度，導致骨代謝周期中骨量的丟失，最后逐漸出現骨量減少直至骨質疏松。甲亢引起破骨細胞活性增加可能為:過量甲狀腺激素直接或間接作用于破骨細胞引起骨吸收增加[5]，也可通過刺激細胞因子（如IL6、TNF-α）產生，作用于破骨細胞引起其活性增強[6]。

表1 輕中重度甲亢組治療前后甲狀腺激素、骨代謝指標及骨密度對照（±s）

表1 輕中重度甲亢組治療前后甲狀腺激素、骨代謝指標及骨密度對照（±s）

分組 血清FT3 (pg/mL)血清FT4 (ng/dL)骨密度(g/cm2)堿性磷酸酶(IU/L)血清鈣(mmol/L)重度甲亢組治療前治療后中度甲亢組治療前治療后輕度甲亢組治療前治療后28.61±3.92 (3.98±1.63)△7.77±0.34 (1.59±0.15)△0.281±0.021 (0.412±0.034)※167.9±8.25 (93.5±7.17)△2.72±0.25 (2.46±0.19)※18.43±3.47 (3.46±1.18)△5.46±0.28 (1.45±0.18)△0.334±0.023 (0.468±0.048)※135.6±9.24 (83.4±7.86)※2.63±0.24 (2.32±0.26)※9.55±2.26 (3.49±1.31)※3.24±0.27 (1.39±0.16)※0.386±0.019 (0.517±0.023)※114.8±9.38 (69.3±6.92)※2.59±0.22 (2.24±0.25)※

表2 不同病程患者相甲狀腺功能骨代謝指標及骨密度治療前后對照（±s）

表2 不同病程患者相甲狀腺功能骨代謝指標及骨密度治療前后對照（±s）

注：各組治療前后相比△P＜0.01，※P＜0.05。

分組病史 血清FT3（pg/mL）血清FT4（ng/dL）骨密度（g/cm2）堿性磷酸酶（IU/L）血清鈣（Mmol/L）10年以上組治療前治療后3～10年組治療前治療后3年以下組治療前治療后19.6±3.9（3.65±0.82）△5.94±0.45（1.23±0.17）△0.231±0.022（0.397±0.023）※179.7±8.62（99.3±7.23）△2.69±0.24（2.32±0.11）※16.3±3.4（3.58±0.45）△6.32±0.36（1.54±0.28）△0.264±0.024（0.436±0.037）※156.4±9.35（94.5±6.45）※2.62±0.23（2.28±0.15）※17.9±3.2（2.98±0.31）△4.78±0.39（1.27±0.21）△0.285±0.023（0.496±0.018）※135.9±9.48（77.88±7.13）※2.54±0.22（2.07±0.13）※

該文對102例甲亢患者的甲狀腺激素水平、骨密度情況、血清堿性磷酸酶及血鈣濃度進行了跟蹤研究，在治療前重度甲亢組骨密度值顯著低于輕度甲亢組(P＜0.05),且經過一段時間的藥物治療后，患者的堿性磷酸酶等各項指標有所好轉，這在重度患者中效果尤為顯著[（治療前:（167.9±8.25）IU/L；治療后:（93.5± 7.17）IU/L]。學者徐新[7]的研究也發(fā)現，重度甲亢患者骨密度嚴重受損，骨質疏松發(fā)生的風險更大。

在經過藥物治療后患者的骨密度隨甲亢癥狀及甲功指標好轉而有所恢復，且在中重度骨質疏松患者各項指標治療前與治療后，緩解更為明顯，P＜0.05；另外病史超過十年的甲亢患者也得出類似的結論，緩解更為明顯，P＜0.05。這是由于經過甲亢治療后隨著甲功逐漸恢復正常者，其骨密度會有不同程度的改善，本研究結果也顯示經抗甲狀腺藥物治療后，甲功基本恢復正常的甲亢患者骨密度水平較治療前升高的趨勢，與Yamada[8]的報導相符。Longerich[9]的研究提示在檢測反映骨吸收指標的肽類物質 （I型膠原交聯羧基末端肽等）也會隨甲亢治療降至正常水平。

學者楊麗娟在對甲亢患者合并骨質疏松的前瞻性研究發(fā)現這部分患者的髖部骨折的風險增加，可由病前的1.2（0.7～2.0）上升到1.7（1.2～1.3），年齡在50歲以上者上升到2.2（1.5～3.3），對不同的病齡的患者的治療效果進行了分析，其研究成果與該文的甲亢病史在10年以上的患者骨密度水平下降較3～10年及3年以下的患者更為明顯，而經治療后骨密度水平在相當程度上有所恢復，而且發(fā)現嚴重的甲亢患者的骨密度恢復程度較輕中度患者的骨密度恢復更為明顯的研究成果有著相似之處[10]。

總之，甲亢與骨質疏松之間存在著密切的關系，甲亢導致骨質疏松是顯而易見的，雖然中間環(huán)節(jié)錯綜復雜，涉及到各種因子、多條通路，但是最終對于甲亢患者產生的損害的共同的。所以，對甲亢患者早期行骨密度及骨代謝生化指標檢查，盡早發(fā)現骨代謝異常是必要的。這對預防和治療骨質疏松以及由此帶來的骨折風險的增高等更大、更多損害，減少因為骨質疏松帶給患者的巨大痛苦與沉重經濟負擔有很大意義。

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[3]Han Seok Choi,So Young Park,Yoo Mee Kim,et al.Medical Treatment of Severe Osteoporosis Including New Concept of Advanced Severe Osteoporosis,2016(2):177-187.

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[5]鄭小宇.甲狀腺功能亢進癥患者治療后骨密度的評估[J]. 2013,11(18):439-441.

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The Clinical Studies about the Relationship between Hyperthroidism and Osteoporosis

SU Yan1,WANG Li-ping1,LI Yang2,ZHAO Yan-ning1,LI Zheng-han1,XU Bin-hua1,CHEN Hong-bo1
1.Harbin First Hospital of the Second Division of Endocrinology,Harbin,Heilongjiang Province，150010 China；2.Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,China Division of Rheumatology,Harbin，Heilongjiang Province，150086 China

Objective Through clinical observation in patients with hyperthyroidism with osteoporosis,deep analysised the hyperthyroidism effects on bone metabolism,and observed the bone mineral density after the treatment of antithyroid drugs.To discuss the correlation of hyperthyroidism with osteoporosis,is in order to give corresponding guidance on prevention,diagnosis and treatment of clinical related diseases.Methods From January 2010 to January 2015 five years in our hospital outpatient and inpatient Endocrinology 102 patients with hyperthyroidism,and routine BMD exam-ination,based on thyroid function and bone mineral density in patients with hyperthyroidism as severe group(26 cases),moderate hyperthyroidism group(46 cases),mild hyperthyroidism group(30 cases).According to a history of hyperthyroidism time turn it into more than 10 years history of hyperthyroidism group and hyperthyroidism 3～10-year history of the group and the group is less than 3 years.t＜-2.5 were also given anti-thyroid drugs and anti-osteoporosis therapy, treatment of hyperthyroidism period of two years,while two years of follow-up thyroid function and bone mineral density,bone mineral density levels observed before and after antithyroid treatment.Results When the group observed thyroid hormone levels 102 patients with hyperthyroidism,bone mineral density,serum alkaline phosphatase and serum calcium concentration,treatment every six months during two years of follow-up BMD line,referral found:BMD patients with symptoms of hyperthyroidism and armor power has been restored and improved indicators,and before patients with moderate to severe osteoporosis treatment indicators were serum FT3(18.43±3.47)Pg/mL,serum FT4(5.46 ±0.28)ng/dL,bone mineral density(0.334±0.023)g/cm2,alkaline phosphatase(135.6±9.24)IU/L,serum calcium(2.63 ±0.24)mmol/L;after treatment were serum FT3(3.46±1.18)pg/mL,serum FT4(1.45±0.18)ng/dL,bone mineral density(0.468±0.048)g/cm2,alkaline phosphatase(83.4±7.86)IU/L,serum calcium(2.32±0.26)mmol/L;by comparing before and after treatment,to ease more obviously,P＜0.05;in addition more than a decade of history in patients with hyperthyroidism have reached similar conclusions,alleviate more obvious,P＜0.05.Conclusion Hyperthyroidism can cause bone metabolic disorders,which cause osteoporosis.Bone mineral density is negatively correlated to the severity of hyperthyroidism and the length of the course of the disease.Bone mineral density levels can be recovered in a certain extent after the hyperthyroidism is improved.

Hyperthroidism；Secondary osteoporosis；Bone metabolism；Osteoclast

R581.1

A

2096-1782（2016）12－0001-05

2016-09-15）

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.12.001

蘇雁（1968.9-），女，湖北松滋人，本科，主任醫(yī)師，研究方向：內分泌代謝病及風濕免疫方面。