Fkbp51與應激相關疾病的研究進展

張玲玲，邱 彬，楊志偉，雍偉東

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，衛生部人類疾病比較醫學重點實驗室，國家中醫藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，北京 100021)

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綜述與專論

Fkbp51與應激相關疾病的研究進展

張玲玲，邱 彬，楊志偉，雍偉東

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，衛生部人類疾病比較醫學重點實驗室，國家中醫藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，北京 100021)

應激反應是對機體面對緊迫與危險時產生的一系列非特異性生理和心理應答反應的總稱。下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸作為神經調節的中樞系統，在應激反應引起的一系列神經內分泌的改變中具有重要的調控作用。糖皮質激素受體(GR)是HPA軸維持穩態的重要調節因子。FKBP51作為一種與FK506結合的共伴侶蛋白，對GR和HPA軸的功能具有負向調節作用，這一調節功能需要伴侶蛋白(熱休克蛋白Hsp90/70等)和FKBP52的共同參與。近年來通過大規模人類基因組的研究發現，Fkbp51在由應激引發的一系列精神和代謝紊亂疾病中具有重要的調節作用。本文將對Fkbp51在應激相關精神疾病以及物質代謝紊亂中的作用和影響進行綜述。

Fkbp51；應激反應；HPA軸；GR

1936年，內分泌學家Hans Selye將機體面對緊迫與危險時產生的一系列非特異性生理與心理應答反應的總和稱為應激反應(stress)[1]。應激的基本反應為一系列神經內分泌的改變，而其中最主要的變化就是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)軸的異常亢奮[2]。糖皮質激素受體(glucocorticoid receptors, GR)屬于甾體激素受體超家族的成員之一，在體內廣泛表達，并且介導糖皮質激素實現對機體行為和代謝等功能的調節，近年來的研究表明，GR對機體由應激引發的各種精神及代謝紊亂疾病具有調控作用。GR是HPA軸穩態維持的重要調節因子，其功能的發揮需要與伴侶蛋白(熱休克蛋白Hsp90/70等)及共伴侶蛋白(FKBP51或FKBP52等)結合形成復合物，HPA功能受損時將引起多種精神和代謝性疾病的發生。其中FKBP51對GR和HPA的功能具有負性調節作用，而Fkbp51基因多態性也與應激相關的一系列精神和代謝紊亂調節相關。本文將對Fkbp51在應激相關精神疾病以及物質代謝紊亂疾病中的作用和影響進行綜述。

1 HPA軸與應激刺激

HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，參與調節機體許多重要活動，如消化、免疫、心境和情緒、以及能量儲存和消耗，并且在人體的應激反應中發揮著核心作用。其生理機制為[2]：當應激信號經過中樞神經到達丘腦下部室旁核時，該信號作用于(1)室旁核內的神經元合成并釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin- releasing hormone，CRH)；(2)CRH可以促進垂體前葉合成并分泌促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)；(3)ACTH再促進腎上腺皮質合成和分泌以皮質醇為中心的糖皮質激素(glucocorticoid,GC)；(4)GC通過負反饋調節作用于海馬中的GR，減少ACTH的釋放；(5)同時，GC通過與垂體和腎上腺上分泌的GR相互作用，從而減少ACTH的釋放并且阻斷其興奮的作用。HPA通過一系列正負反饋調節，促使機體的各個組織發生相應的應激防御反應，使機體保持和恢復內環境的穩定。

圖1 下丘腦-垂體-腎上腺軸Fig.1 Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis

2 HPA軸在應激反應中的作用機制

在正常情況下，當機體受到強烈的外界刺激時，會發生相應的應激反應。按照應激假說，HPA軸是調節應激反應的關鍵系統，被認為是很多精神疾病癥狀和體征發生的共同通路[3]。有研究表明，抑郁癥、PTSD患者血漿中GC濃度升高，出現HPA軸功能紊亂[4-8]。海馬作為情緒整合和學習記憶的高級中樞，具有大量的GR表達，對HPA軸和應激刺激具有負性調節作用。但持續升高的GC與海馬內的GR結合，將導致海馬內GR數量和功能的降低，失去對HPA軸負性調節作用，引發HPA軸功能亢進，最終導致海馬神經元的萎縮、凋亡及神經元再生減少等一系列神經可塑性損傷。海馬組織的這一病理性改變，將引起學習、認知和情緒等意識功能的損傷，最終導致多種精神疾病的發生。

3 FKBP51對HPA軸的調節作用

FKBP51是一種FK506結合蛋白，廣泛表達于各種組織中[9]，也被稱為FKBP5。FKBP5具有肽基-脯氨酰基順-反異構酶(PPIase)結構域和蛋白-蛋白相互作用的三十四肽重復(TPR)結構域。PPIase結構域，也被稱為FK506結合結構域，負責兩個相互排斥的功能：當與FK506或雷帕霉素結合時，引起免疫抑制作用；當不與免疫抑制配體結合時，作為輔助分子伴侶蛋白通過TPR結構域，同細胞內其他分子伴侶蛋白(如熱休克蛋白90(HSP90))結合形成復合體，通過其異構酶活性發揮調節作用。作為共伴侶蛋白直接與伴侶蛋白(熱休克蛋白Hsp90/70等)結合并參與激素-受體復合物的形成和調控。通過體外生化實驗發現，FKBP51參與GR復合體的形成，并將GR滯留于細胞質中，抑制GR的核轉位及其轉錄活性。因此，FKBP51在功能上對GR活性起到負調節作用[10]，并在HPA軸的調節和應激反應中發揮重要調節作用。FKBP51不僅對機體糖脂代謝刺激具有重要的調節作用，并且與多種由應激刺激引發的精神疾病的發生相關，例如焦慮、抑郁、PTSD、成癮等[11]。

4 Fkbp51單核苷酸多態性與GR的關系

圖2 Fkbp51基因多態性[11]Fig.2 The polymorphism of Fkbp51

單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms, SNP)是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異引起的DNA序列的多態性。SNP是目前發現的第三代遺傳標志。如果染色體上某個位點單個堿基的變化頻率在特定人群中超過1%，這種基因組上的堿基變化可以被稱為SNP。在人類基因組水平，平均每1000個堿基對就有一個SNP。在個體基因組DNA中，少數甚至個別堿基的多態性，就可以導致特定基因相關病理過程的發生。因此，SNP對于研究疾病的發病機制、臨床早期的診斷、個體化治療以及預后都有重要的意義[12]。FKBP51作為一種在GR分子復合物中與Hsp90結合的共伴侶蛋白，影響著配體的結合、GR的信息交換以及GR由細胞質到細胞核中的遷移。FKBP51在功能上對GR起負向調節作用，因此很多文章對Fkbp51基因的SNPs與GR之間的相關性進行研究。

Binder等[13]在對正常個體的研究中發現，Fkbp51基因的4種功能性SNPs(rs9296158, rs3800373, rs1360780 和rs9470080)與GR的抗性具有相關性。隨后的分析進一步證明相同的SNPs可以增強PTSD病人體內GC的敏感性，另外，這些SNPs對于在兒童時期遭遇虐待后預測成人是否患PTSD具有一定的影響[14]。同時有研究發現[15]，攜帶Fkbp51基因SNP rs9296158等位基因A的PTSD病人，表現為GR的超敏感性，但是攜帶GG基因型的患者則具有更低的血清皮質醇水平。另外在該研究中還發現，PTSD的臨床癥狀與特異性基因的表達相關，這表明PTSD的內在表型是由功能性的Fkbp51基因SNPs決定的。

5 FKBP51在應激相關精神疾病中的作用

FKBP51通過影響GR活性參與HPA軸功能的調節。通過對基因組和疾病相關性的研究發現，Fkbp51基因的SNPs與人類多種精神疾病的發生具有高度相關性，如PTSD、抗抑郁應答、社會心理應激障礙、自殺行為等[16]。

同時也發現，精神類應激刺激可引起Fkbp51表達水平的改變。例如，經歷“911”事件后的PTSD幸存者，其體內外周血中Fkbp51 mRNA的表達明顯降低[17]，而經歷創傷事件后幾小時內個體Fkbp51 mRNA的表達變化情況與4個月后PTSD的建立也具有直接相關性[18]。抑郁癥也是慢性應激下的一種病理性行為異常，這主要是應激后常常伴有抑郁而且應激后抑郁癥發生率顯著高于正常[19]。Binder等[20]通過對Fkbp51基因上的SNPs進行研究發現，Fkbp51基因上存在若干可能導致FKBP51蛋白表達水平改變的SNPs，他們與抑郁癥的反復發作、抗抑郁療效均存在顯著相關性。也有研究發現，Fkbp51基因多態性與抑郁癥病人的抗抑郁治療效果具有很大的關聯。如Fkbp51基因rs1360780位點TT基因型的患者抑郁癥發病率高，但是對抗抑郁藥物反應更快、療效更好，攜帶rs38003763位點CC基因型的患者治療預后較該位點其他基因型的患者更好。

利用基因工程技術敲除Fkbp51基因后，小鼠在生理和神經內分泌功能上出現對長期社會壓力反應性的降低，表現為腎上腺比重的降低以及皮質酮水平的降低，以及對急性應激刺激和強力復蘇反應的衰減[21-22]。通過我們前期研究和文獻報道，Fkbp51基因敲除(Fkbp51 KO)小鼠在抑郁、焦慮、成癮等行為學的改變，進一步證實FKBP51基因與多種應激刺激導致的精神類疾病發生具有直接聯系。

6 FKBP51在代謝中的作用

6.1 HPA軸在代謝中的作用

HPA軸不僅在機體的神經調節中具有重要功能，還通過影響機體神經-內分泌-免疫調節系統，在物質代謝中發揮調節作用。例如，已發現II型糖尿病患者伴有HPA軸的功能紊亂，并且隨著HPA軸紊亂程度的加重其糖脂代謝障礙進一步惡化[23]。HPA軸對代謝的調節作用，也依賴于GR的活性的變化，例如高脂誘導引起的肥胖與GR活性的改變具有直接聯系，而抑制GR活性具有促使機體肥胖發生的作用。據文獻報道，AgRP-特異性GR敲除小鼠(一種神經特異在AgRP神經元中敲除GR的條件性基因修飾小鼠)在經過高脂飲食后，相比于野生型小鼠，表現為能量消耗的增加，同時對高脂飲食誘導產生的肥胖具有顯著的抵抗作用[24]。這表明，在高脂飲食條件下，GR在AgRP神經元調節通路中具有抑制能量消耗的作用，從而導致機體肥胖的產生。此外，GR可能通過調節脂肪細胞分化、脂肪細胞胰島素敏感性在代謝中發揮作用。

6.2 FKBP51在代謝相關應激中的作用

高脂飲食誘導對于機體來說是一種慢性應激刺激，慢性應激也被認為是患精神疾病和代謝紊亂疾病的主要危險因素[25-26]，因此機體需要相應的應激反應來抵抗或者適應這些刺激。有研究發現[27]，相比于正常飲食，對小鼠進行為期8周的高脂飲食(high-fat diet，HFD)喂養后，小鼠的體重顯著增加，并且下丘腦腹內側核中Fkbp51 mRNA表達水平升高。這表明在高脂飲食刺激下，下丘腦中Fkbp51基因的表達情況與小鼠體重的增加具有顯著的相關性。此外，我們的前期研究結果也發現，FKBP51 KO小鼠對高脂飲食誘導的肥胖具有明顯的抵抗作用[28]。這些研究結果表明Fkbp51基因可能作為應激與代謝調節相關基因的靶點。

此外，脂肪誘導分化可以認為是一種對細胞的特殊刺激。通過細胞脂肪誘導分化實驗，同樣發現Fkbp51基因與脂肪誘導刺激具有顯著的相關性。有文獻報道[29]，通過對3T3-L1和小鼠成纖維細胞進行脂肪誘導分化實驗發現，敲除FKBP51后將抑制細胞向脂肪細胞的分化，并且減少脂質在細胞中的積累，表現出對該刺激的明顯抵抗作用。

通過以上的研究結果，更加確定了Fkbp51基因可能是應激與代謝調節之間的一個潛在基因靶點。

7 小結

應激對機體生理功能、心理和行為活動有著極大的調節作用，是人類生活質量、身心健康和疾病的主要風險因素。一方面，應激促使機體在面對緊迫和危險時快速有效的重新分配生理和心理資源，從而使機體更好的適應并提高生存能力；另一方面，應激會影響我們的生活質量和身心健康，超負荷的應激更會引發一系列應激相關精神疾病和代謝疾病的發生。PTSD、抑郁癥、社會心理應激障礙等應激相關疾病已經成為一類嚴重影響人類身心健康的精神疾病，而與應激相關的肥胖、糖尿病等代謝疾病同樣成為阻礙人類健康的一大類疾病。因此對應激相關疾病的預防和治療已經成為一個亟待解決的科學問題。

目前，人們大多將重點集中在應激所引發的精神障礙和心理疾病，而對應激所誘發的肥胖等代謝相關疾病的研究還相對較少。FKBP51作為免疫親和蛋白家族的一員，通過對GR的負反饋作用來調節HPA軸對機體的調控，不僅與應激產生的精神疾病發生具有相關性，并且在多種應激產生的糖、脂代謝調節中具有重要的調節作用。因此我們可以推測，FKBP51對于各種精神類和物質類應激可能具有較為廣譜的抵抗作應，調控Fkbp51基因的表達能夠使機體更好的對抗不良環境、維持體內穩態。未來通過加深對Fkbp51基因在多種應激刺激下的相關研究，將為應激相關精神疾病和代謝疾病的研究和治療提供新的思路和靶點。

[1] 羅躍嘉，林婉君，吳健輝，等. 應激的認知神經科學研究[J]. 生理科學進展. 2013(05): 345-353.

[2] 柴麗，趙博. 抑郁癥與HPA軸關系及中藥干預的研究進展[J]. 中國實驗方劑學雜志. 2011(12): 268-271.

[3] 周江寧，閆雪波. 抑郁癥發病的下丘腦中樞驅動調節機制[J]. 中國科學技術大學學報. 2008(08): 967-977.

[4] Yehuda R. Current status of cortisol findings in post-traumatic stress disorder[J]. Psychiatr Clin North Am. 2002, 25(2): 341-368.

[5] Munck A, Naray-Fejes-Toth A. Glucocorticoids and stress: permissive and suppressive actions[J]. Ann N Y Acad Sci. 1994, 746: 115-130, 131-133.

[6] Yehuda R. Advances in understanding neuroendocrine alterations in PTSD and their therapeutic implications[J]. Ann N Y Acad Sci. 2006, 1071: 137-166.

[7] de Kloet C S, Vermetten E, Geuze E,etal. Assessment of HPA-axis function in posttraumatic stress disorder: pharmacological and non-pharmacological challenge tests, a review[J]. J Psychiatr Res. 2006, 40(6): 550-567.

[8] Roy A, Hodgkinson C A, Deluca V,etal. Two HPA axis genes, CRHBP and FKBP5, interact with childhood trauma to increase the risk for suicidal behavior[J]. J Psychiatr Res. 2012, 46(1): 72-79.

[9] 陳鵬，陳崇宏，程元榮. FKBPs的研究進展[J]. 海峽藥學. 2004(03): 6-10.

[10] Wochnik G M, Ruegg J, Abel G A,etal. FK506-binding proteins 51 and 52 differentially regulate dynein interaction and nuclear translocation of the glucocorticoid receptor in mammalian cells[J]. J Biol Chem. 2005, 280(6): 4609-4616.

[11] Tatro E T, Everall I P, Masliah E,etal. Differential expression of immunophilins FKBP51 and FKBP52 in the frontal cortex of HIV-infected patients with major depressive disorder[J]. J Neuroimmune Pharmacol. 2009, 4(2): 218-226.

[12] 季鑫，高春芳. TGFβ1基因單核苷酸多態性與疾病的關系[J]. 現代免疫學. 2009(02): 165-168.

[13] Binder E B, Bradley R G, Liu W,etal. Association of FKBP5 polymorphisms and childhood abuse with risk of posttraumatic stress disorder symptoms in adults[J]. JAMA. 2008, 299(11): 1291-1305.

[14] Castro-Vale I, van Rossum E F, Machado J C,etal. Genetics of glucocorticoid regulation and posttraumatic stress disorder-What do we know?[J]. Neurosci Biobehav Rev. 2016, 63: 143-157.

[15] Mehta D, Gonik M, Klengel T,etal. Using polymorphisms in FKBP5 to define biologically distinct subtypes of posttraumatic stress disorder: evidence from endocrine and gene expression studies[J]. Arch Gen Psychiatry. 2011, 68(9): 901-910.

[16] Kang H, Sayner S L, Gross K L,etal. Identification of amino acids in the tetratricopeptide repeat and C-terminal domains of protein phosphatase 5 involved in autoinhibition and lipid activation[J]. Biochemistry. 2001, 40(35): 10485-10490.

[17] Yehuda R, Cai G, Golier J A,etal. Gene expression patterns associated with posttraumatic stress disorder following exposure to the World Trade Center attacks[J]. Biol Psychiatry. 2009, 66(7): 708-711.

[18] Segman R H, Shefi N, Goltser-Dubner T,etal. Peripheral blood mononuclear cell gene expression profiles identify emergent post-traumatic stress disorder among trauma survivors[J]. Mol Psychiatry. 2005, 10(5): 500-513, 425.

[19] 安書成，安鋒利. 5-羥色胺與應激反應及其抑郁癥的關系[J]. 陜西師范大學繼續教育學報. 2006(01): 122-124.

[20] Binder E B, Salyakina D, Lichtner P,etal. Polymorphisms in FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid response to antidepressant treatment[J]. Nat Genet. 2004, 36(12): 1319-1325.

[21] Touma C, Gassen N C, Herrmann L,etal. FK506 binding protein 5 shapes stress responsiveness: modulation of neuroendocrine reactivity and coping behavior[J]. Biol Psychiatry. 2011, 70(10): 928-936.

[22] Hartmann J, Wagner K V, Liebl C,etal. The involvement of FK506-binding protein 51 (FKBP5) in the behavioral and neuroendocrine effects of chronic social defeat stress[J]. Neuropharmacology. 2012, 62(1): 332-339.

[23] 張汝學，馬海港，周珺，等. 慢性應激對大鼠糖代謝的影響及初步機制[J]. 西北國防醫學雜志. 2013(03): 201-204.

[24] Shibata M, Banno R, Sugiyama M,etal. AgRP Neuron-Specific Deletion of Glucocorticoid Receptor Leads to Increased Energy Expenditure and Decreased Body Weight in Female Mice on a High Fat Diet[J]. Endocrinology. 2016: n20151430.

[25] Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression[J]. Neuropsychopharmacology. 2000, 23(5): 477-501.

[26] Tamashiro K L. Metabolic syndrome: links to social stress and socioeconomic status[J]. Ann N Y Acad Sci. 2011, 1231: 46-55.

[27] Balsevich G, Uribe A, Wagner K V,etal. Interplay between diet-induced obesity and chronic stress in mice: potential role of FKBP51[J]. J Endocrinol. 2014, 222(1): 15-26.

[28] 張曼，邱彬，曹勇，等. 共伴侶蛋白FKBP51在高脂誘導肥胖中的作用[J]. 中國比較醫學雜志. 2015,25(7): 53-58.

[29] Stechschulte L A, Hinds T J, Khuder S S,etal. FKBP51 controls cellular adipogenesis through p38 kinase-mediated phosphorylation of GRalpha and PPARgamma[J]. Mol Endocrinol. 2014, 28(8): 1265-1275.

Regulation of the response to stress-related disorders byFkbp51

ZHANG Ling-ling, QIU Bin, YANG Zhi-wei, YONG Wei-dong

(Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences ( CAMS) &Comparative Medical Center，Peking Union Medical College ( PUMC); Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine, Ministry of Health;Key Laboratory of Human Disease Animal Models, State Administration of TraditionalChinese Medicine, Beijing 100021, China)

Stress response is the process that our body produces a series of nonspecific physiological and psychological response when dealing with pressureand dangers. The hypothalamus - pituitary - adrenal (HPA) axis, as the central nervous system, plays a critical functional role in regulating stress response.Glucocorticoid receptor (GR) is an important regulatory factor for HPA axis’s homeostasis, and its function needs to combine with heat shock protein(Hsp90/70) and co-chaperone proteins (FKBP51or FKBP52). FKBP51,a FK506-binding protein, is a negative regulatory of GR and HPA axis function. In recent years,Fkbp51 has been identified as a significant regulatory in the stress-related psychiatric and metabolic disorders. Here we will review the recent studies ofFkbp51on stress-related psychiatric and metabolic disorders.

Fkbp51; stress response; HPA axis; GR

國家重點基礎研究發展( 973) 計劃( 2013CB945001)；協和青年創新基金(3332015054)。

張玲玲，女，研究方向：基因與發育生物學。E-mail: 1152156788@qq.com。

雍偉東，男，研究方向：生殖與發育生物學。Email: wyong@cnilas.org；楊志偉，男，研究方向：. 鹽敏感性高血壓。 Email:zhw_yang@hotmail.com。

R-332

A

1671-7856(2016)11-0090-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.11.017

2016-07-06