伊立替康聯合洛鉑二線治療廣泛期小細胞肺癌46例臨床觀察

王儒柳，阮新建，賈 佳，王 飛，劉慧龍，劉彥芳，王 莉

（1.人民日報社門診部，北京 100733； 2.中國人民解放軍北京軍區總醫院腫瘤科，北京 100700）

伊立替康聯合洛鉑二線治療廣泛期小細胞肺癌46例臨床觀察

王儒柳1，阮新建2，賈 佳2，王 飛2，劉慧龍2，劉彥芳2，王 莉2

（1.人民日報社門診部，北京 100733； 2.中國人民解放軍北京軍區總醫院腫瘤科，北京 100700）

目的 觀察伊立替康聯合洛鉑二線治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）的療效和毒副反應。方法 選取SCLC患者46例，予伊立替康200 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，稀釋后靜脈滴注1.5 h，第1天；洛泊30 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL中，稀釋后靜脈滴注2 h，第1天；每21 d為1個周期，2個周期后評價療效和不良反應發生情況。結果 46例均可評價療效，完全緩解1例，部分緩解15例，疾病穩定19例，疾病進展11例，客觀緩解率為34.78%，疾病控制率為76.09%，中位無進展生存期為4.6個月，中位生存期為7.8個月。不良反應主要為血液學毒性和消化道反應。結論 伊立替康聯合洛鉑方案用于治療廣泛期SCLC療效較好，但毒副反應較大，值得臨床進一步研究。

伊立替康；洛鉑；小細胞肺癌；毒副反應

肺癌是嚴重危害人類健康與生命的最常見的惡性腫瘤，已成為全世界腫瘤死亡的主要原因。小細胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，生長迅速，倍增時間短，早期易出現遠處廣泛轉移，約占肺癌總數的15% ～20%［1］。SCLC對化學治療（簡稱化療）、放射治療（簡稱放療）高度敏感，臨床依托泊苷（VP-16）聯合順鉑（DDP）或卡鉑（CBP）的化療方案是目前公認的一線標準化療方案［2］，有效率為60%～80%。但大部分患者會在數月內出現腫瘤復發、疾病進展，并產生耐藥，目前尚無標準的二線化療方案。為探尋有效的二線化療方案，我院對46例一線使用VP-16聯合DDP或CBP化療方案治療后6個月內復發進展的SCLC患者，予二線伊立替康（CPT-11）聯合洛鉑（LBP）方案治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：均經細胞學或病理診斷為SCLC；按照美國退伍軍人肺癌協會小細胞肺癌分期分為廣泛期；根據實體瘤評價標準（RESIST）至少有1個可測量的病灶；KPS評分大于60分；預計生存時間超過3個月；入組前曾接受過一線VP-16聯合DDP或CBP方案化療，化療結束6個月內出現腫瘤復發或轉移；治療前血常規、肝功能、腎功能、心功能均正常，無重要器官病變；均無明顯化療禁忌，具有依從性和可隨訪性。

病例選?。哼x擇2012年6月至2014年12月46例患者，其中男25例，女21例；平均年齡48.5歲；KPS 60分6例，70分22例，80分15例，90分3例；3個月內復發17例，3～6個月內復發29例。

1.2 方法

CPT-11200mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250mL中，稀釋后靜脈滴注1.5 h，第1天給藥；LBP 30 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL中稀釋后靜脈滴注2 h，第1天給藥，每21 d為1個周期。所有患者化療前常規應用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑止吐；每周至少監測1次血常規及血生化，了解骨髓抑制以及肝、腎功能變化等情況，以便及時對癥處理：若白細胞低于3×109/L時給予重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）防止粒缺性感染發熱，若血小板低于30×109/L，可考慮輸注血小板防止出血傾向。嚴密觀察消化道反應，尤其是發生遲發性腹瀉時，應積極使用鹽酸洛哌丁胺止瀉及補液等處理，防治水電解質紊亂。

1.3 療效判定指標

根據RESIST標準對腫瘤客觀療效進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）?？陀^緩解率（ORR）為CR+PR患者占全組患者的百分率。疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。無進展生存期（PFS）為自首次治療開始至疾病進展或末次隨訪，總生存期（overall survival，OS）為患者首次用藥到任何原因死亡的時間?；颊咧委熐凹懊炕?個周期后行影像學CT檢查評價療效，獲CR或PR應于4周后進行療效確認。

不良反應評價標準按照美國國立癌癥研究所（NCI）制訂的不良反應評價標準（CTCAE第 3版）分0～4級評定，完成1個周期即可進行評價。

2 結果

2.1 臨床療效

所有患者均完成2個周期以上化療，平均完成3.8個療程，均可以評價近期療效。其中CR 1例（2.17%），PR 15例（32.61%），SD19例（41.30%），PD11例（23.91%）；ORR 16例（34.78%）；DCR 35例（76.09%），中位PFS為4.6個月，中位OS為7.8個月。

2.2 不良反應發生情況

主要不良反應為血液學毒性和消化道反應。血液學毒性發生率高76.09%（35/46），且較嚴重，其中3～4級白細胞減少發生率為47.83%（22/46），3～4級血紅蛋白減少發生率為32.61%（15/46），3～4級血小板減少發生率45.65%（21/46）；消化道反應發生率高65.52%（30/46）但多較輕，最常見消化道反應為腹瀉發生率為32.61%（15/46），其中3～4級腹瀉為13.04%（6/46），3～4級惡心 4.35%（2/46）；其他如口腔炎發生率15.22%（7/46），肝臟毒性發生率8.70% （4/46），均為1～2級。全組無毒性相關死亡病例。詳見表1。

表1 CPT-11聯合LBP治療復發性SCLC的毒副反應（例）

3 討論

SCLC惡性程度高，侵襲性強，生長迅速，轉移早，預后較差［3］。盡管初治時SCLC對化療敏感性較高，但緩解期短，多在化療停止后3個月左右出現復發轉移，且二線治療療效差。此時大多數患者體質弱、耐受性低，依從性差，更易出現毒副反應如骨髓抑制、感染、臟器功能損害等，二線化療藥物選擇一定要謹慎并切合實際。臨床上迫切需要新的有效藥物來提高患者生活質量、延長無病生存期。

CPT-11是喜樹堿的衍生物，為DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其與TopoⅠ-DNA形成的復合物結合，穩定此復合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合，阻止DNA復制及抑制RNA合成，為細胞周期S期特異性藥物［4］。CPT-11的抗瘤活性強，對SCLC有較高療效，對初治患者單藥有效率可達50%，對既往接受過化療患者單藥有效率可達41%。CPT-11的毒副反應主要為骨髓抑制和腹瀉，其中腹瀉又分為早期腹瀉和遲發型腹瀉，早期腹瀉由乙酰膽堿能綜合征引起，屬于一過性反應，偶爾發生，可通過阿托品預防和治療。而遲發型腹瀉一般發生在用藥后第5～8天，可用鹽酸洛哌丁胺口服進行治療［5］。有研究表明［6］，伊立替康的遲發型腹瀉反應程度可能與UGT1A1有關。

鉑類藥物是肺癌化療基礎用藥之一。洛鉑是第3代鉑類抗癌藥，化學結構為1，2-二氨基-環丁烷-乳酸合鉑，具有抗癌活性強、毒性輕、起效快、持續時間長和腫瘤組織中濃度高而血漿中濃度低的特點。與第1代的DDP和第2代的 CBP的抑瘤作用相似，通過形成Pt-GG與Pt-AG鏈內交叉連接，阻礙DNA的復制與轉錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期運行，對多種腫瘤均有廣譜抗癌活性，對耐DDP的細胞株仍有一定的細胞毒性作用。與順鉑、卡鉑之間無交叉耐藥。其主要毒副作用為骨髓毒性，特別是血小板減少，為劑量限制性毒性，其他常見的不良反應為胃腸道反應、腎毒性等，但不明顯，總體說來較順鉑、卡鉑安全性好［7］。LBP在化學結構、理化性質、藥效學和藥動學等方面具有諸多鮮明特性，并由此構成高效、低毒、不交叉耐藥之優勢，且逐漸在臨床應用中得以顯現［8］。

伍志新等［9］對伊立替康聯合洛鉑治療復發性廣泛期SCLC的臨床研究中發現：ORR為38.9%，DCR為69.4%，中位PFS為4.6個月，中位OS為7.8個月。毒副反應主要為血液學毒性和消化道毒性，3～4級白細胞減少、血紅蛋白減少和血小板減少，發生率分別為41.7%，50.0%，72.2%；腹瀉發生率為69.4%，其中3～4級腹瀉為13.9%。蔣侃等［10］對CPT-11聯合LBP治療復發性廣泛期SCLC臨床觀察，ORR為35%，DCR為65%，中位PFS 4.2個月，中位OS 7.9個月，主要毒副反應為血液學毒性、惡心嘔吐及腹瀉。其中3～4級白細胞下降為40%，3～4級血小板下降為10%；腹瀉發生率為35%為1～2級，惡心發生率50%，嘔吐發生率30%，無3～4級惡心、嘔吐；全組無毒性相關死亡。本研究組46例晚期復發小細胞肺癌患者，經過至少2個周期的CPT-11聯合LBP方案化療，ORR為34.78%，DCR為73.91%，中位PFS為4.6個月，中位OS為7.8個月。療效與國內學者研究相似，進一步證明CPT-11聯合洛鉑作為二線治療復發性SCLC的有效性，為一線治療失敗的患者提供了新的選擇。其主要毒副反應為血液學毒性和消化道反應，其中3～4級白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少，發生率分別為47.83%，32.61%，45.65% 。本研究組患者血液學毒性發生率高且重，可能與患者一般情況欠佳、多周期化療及放療后骨髓功能差等因素有關，也可能與入組樣本量小有關。雖然嚴重的3～4級骨髓抑制經過積極對癥處理后大多緩解，但因遲滯了化療計劃的有序進行，延長住院時間，增加了醫療費用。其中有3例PR患者，出現4度骨髓抑制，給予積極成分輸血、使用G-CSF等藥物處理，白細胞低、血小板低仍遲遲不能糾正，不能繼續治療，終因疾病進展而死亡。出于對患者安全性與耐受性的考慮，國內臨床醫師對伊立替康、洛鉑的使用時間及劑量，目前還缺乏標準方案。本研究再次證實伊立替康聯合洛鉑二線治療廣泛期小細胞肺癌的臨床價值，也應高度重視不良反應發生情況。

綜上所述，CPT-11聯合LBP作為復發的廣泛期SCLC的二線治療方案，具有較好的療效和安全性，但還需要進一步擴大臨床研究，尋找最適合我國腫瘤患者的最佳劑量及用藥方式，在獲得最好臨床療效的同時，最大限度減少化療藥物不良反應的發生。

［1］程 穎，柳 影.小細胞肺癌治療的新探索［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16（1）：1-8.

［2］Schmittel A.Second-line therapy for small-cell lung cancer［J］. Expert Rev Anticancer Ther，2011，11（4）：631-637.

［3］劉曉晴，郭萬峰.小細胞肺癌多學科綜合治療進展［M］//中國臨床腫瘤學進展2014.北京：人民衛生出版社，2014：65.

［4］Hahn KK，Wolff JJ，Kolesar JM.Pharmacogenetics and irinotecan therapy［J］.Am J Health Syst Pharm，2006，63（22）：2 211-2 217.

［5］張容榕，林 琳，劉愛學，等.兩種方案治療廣泛期小細胞肺癌的臨床觀察［J］.腫瘤預防與治療，2014，27（3）：130-133.

［6］侯寶元，張曉虹.UGT1A1基因多態性與伊立替康不良反應的相關性［J］.武漢大學學報：醫學版，2014，35（6）：941-944.

［7］Yu Peng，Jiangkui Liu，Qiang Lin，et al.Clinical progression of lobaplatin in combination chemotherapy for patients with recurrence or metastatic cancer［J］.The Chinese-German Journal of Clinical Oncology，2014，13（8）：386-391.

［8］梁宇峰，隋東虎，程 穎，等.一類抗腫瘤新藥洛鉑治療小細胞肺癌臨床研究進展［J］.中國新藥雜志，2014，23（2）：184-188.

［9］伍志新，陳立軍，宋文軍，等.伊立替康聯合洛鉑治療復發性廣泛期小細胞肺癌（SCLC）的臨床研究［J］.現代腫瘤醫學，2014，22（6）：1 344-1 346.

［10］蔣 侃，黃 誠，吳 標，等.伊立替康聯合洛鉑治療復發廣泛期小細胞肺癌臨床觀察［J］.中國實用醫藥，2011，6（18）：1-2.

Second-line Treatment of Irinotecan Combined with Lobaplatin for Extensive Stage Small Cell Lung Cancer in 46 Cases

Wang Ruliu1，Ruan Xinjian2，Jia Jia2，Wang Fei2，Liu Huilong2，Liu Yanfang2，Wang Li2（1.The Out-patient Department of People′s Daily Agent，Beijing，China 100733； 2.Department of Oncology，PLA General Hospital of Beijing Military
Area Command，Beijing，China 100700）

Objective To observe the efficacy and toxicity of second-line treatment of irinotecan combined with lobaplatin for extensive small cell lung cancer（SCLC）.M ethods 46 cases of SCLC patients were selected and given irinotecan 200 mg/m2into the normal saline 250 mL，diluted and then intravenous dripped for 1.5 h on the first day；lobaplatin 30 mg/m2into 5% glucose 500 mL，diluted and then intravenous dripped for 2 h on the first day.21 d was 1 cycle.After two cycles of treatment，the efficacy and adverse reactions were evaluated.Results 46 cases could be evaluated.There were 1 case of complete remission（CR），15 cases of partial remission（PR），19 cases of stable disease（SD），11 cases of progressive disease（PD）；the objective response rate（ORR）was 34.78%，the disease control rate（DCR）was 76.09%；the median progression-free survival（PFS）was 4.6 months，and the median survival（OS）was7.8 months.Adverse reactionswere hematologic toxicity and gastrointestinalreactions.Conclusion Irinotecan combined with lobaplatin program for the treatment of relapsed SCLC has a good effect but also larger toxicity，which is worthy of further study.

irinotecan；lobaplatin；small cell lung cancer（SCLC）；toxicity

2016－05－18；

2016－07－09）

R969．4；R979．1

A

1006－4931（2016）19－0095－03