評(píng)估術(shù)前系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與賁門癌患者預(yù)后的相關(guān)性

周文杰，吳駿，王琦，張紅宇，蔣敬庭，吳昌平

?

評(píng)估術(shù)前系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與賁門癌患者預(yù)后的相關(guān)性

周文杰，吳駿，王琦，張紅宇，蔣敬庭，吳昌平

目的 探討系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）對(duì)賁門癌手術(shù)患者預(yù)后的相關(guān)性。方法 回顧性分析 2008 年 1 月至 2009 年 12 月在蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院進(jìn)行根治性賁門癌手術(shù)治療的 192 例患者的臨床病理資料，分析術(shù)前 SII、CRP/Alb 比值、臨床病理特征與患者生存預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果 單因素分析顯示，術(shù)前 SII > 543.86 和 CRP/Alb > 0.064 是賁門癌患者總生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步的多因素分析表明：SII 是賁門癌手術(shù)患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后影響因素，風(fēng)險(xiǎn)比：1.584，95% 置信區(qū)間：（1.072，2.342），= 0.021；CRP/Alb > 0.064，亦應(yīng)考慮有不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比：1.316，95% 置信區(qū)間：（0.909，1.906），= 0.146。結(jié)論 術(shù)前 SII 對(duì)判斷賁門癌患者的預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

賁門癌；系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)；CRP/Alb；生存時(shí)間；預(yù)后

胃癌的發(fā)病率居我國(guó)所有惡性腫瘤的第二位，其中賁門癌的發(fā)病率逐年升高[1]。相對(duì)于其他部位的胃癌，賁門癌更容易出現(xiàn)術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。炎癥標(biāo)志物能反映機(jī)體的免疫狀態(tài)，是腫瘤患者治療效果和預(yù)后的潛在危險(xiǎn)因素[2]。研究表明，系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）及C 反應(yīng)蛋白/白蛋白（CRP/Alb）比值可作為實(shí)體瘤患者的預(yù)后指標(biāo)[3-5]。但 SII 對(duì)賁門癌手術(shù)患者的預(yù)后價(jià)值尚未明確。本文旨在分析術(shù)前 SII、CRP/Alb 與賁門癌患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病例 回顧性分析 2008 年 1 月至 2009 年 12 月在蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院進(jìn)行根治性賁門癌手術(shù)的 192 例患者。從這些患者的醫(yī)學(xué)資料中獲得數(shù)據(jù)信息。根據(jù)《赫爾辛基宣言》，這項(xiàng)研究已獲得本院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

所有符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入分析：①接受根治性手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷為賁門癌；②術(shù)前血常規(guī)及肝功能的檢測(cè)結(jié)果完整；③隨訪資料完整，終點(diǎn)事件、終點(diǎn)狀態(tài)明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型惡性腫瘤；②術(shù)前一月內(nèi)有感染性疾病病史；③既往有風(fēng)濕免疫性疾病史患者；④接受過新輔助化療或術(shù)前放療的患者。根據(jù)第七版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）癌癥分期手冊(cè)腫瘤分期及手術(shù)的病理組織學(xué)檢查結(jié)果，所有的患者均證實(shí)為 I ~ III 期的賁門腺癌。

1.1.2 儀器 SYSMEX XS-800i 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀為日本希森美康株式會(huì)社產(chǎn)品；7600 全自動(dòng)生化分析儀為日本日立高新技術(shù)株式會(huì)社產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 血指標(biāo)檢測(cè) 在術(shù)前一周內(nèi)抽取患者的外周靜脈血，使用 SYSMEX XS-800i 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀對(duì)患者的血小板（P）、中性粒細(xì)胞（N）、淋巴細(xì)胞（L）進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)以往的研究，SII 定義為：血小板數(shù) × 中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值（SII = P × N/L）[5]。使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者 C 反應(yīng)蛋白（CRP）及白蛋白（Alb），并計(jì)算兩者比值CRP/Alb。

1.2.2 隨訪 患者在術(shù)后每 3 ~ 6 個(gè)月行相關(guān)的腫瘤指標(biāo)檢查，6 個(gè)月至 1 年行一次 CT檢查，每 1 ~ 3 年行一次胃鏡檢查。隨訪采用電話隨訪、門診隨診等形式，末次隨訪日期是 2016 年 2 月。總生存時(shí)間定義為自手術(shù)之日起至患者死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。中位隨訪時(shí)間為 47.9 個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 IBM SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用平均數(shù)和 95% 可信區(qū)間（CI）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示。根據(jù) ROC 曲線計(jì)算獲得CRP/Alb 和 SII 的最佳界值。分類變量的組間比較使用χ檢驗(yàn)；生存曲線采用GraphPad Prism6.0 繪制。采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線和 log-rank 法進(jìn)行組間生存率的差異性檢驗(yàn)；將單因素 Cox 分析有意義的變量引入多因素分析。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，設(shè)定< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

收集 192 例賁門癌手術(shù)患者的相關(guān)資料，包括：性別、年齡等一般人口學(xué)資料，術(shù)前相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、術(shù)后的病理組織學(xué)特征、患者的生存狀態(tài)及生存時(shí)間等臨床資料。所有入組患者中，男性 156 例（81.3%），女性 36 例（18.7%），中位年齡為 63 歲。其中 I 期患者 42 例（21.9%）、II 期患者 58 例（30.2%）、III 期患者 92 例（47.9%）。

單因素分析顯示，CRP/Alb > 0.064 對(duì)賁門癌手術(shù)患者生存預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 0.033）；多因素分析顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 0.146），說明其尚不能為獨(dú)立的預(yù)后因素。SII > 543.86 在單因素分析及多因素分析中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（< 0.05）。表明 SII 為賁門癌手術(shù)患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

2.1 生存情況

根據(jù) ROC 曲線計(jì)算出 SII 的最佳界值為 543.86。根據(jù)最佳界值，患者分為高低兩組（SII > 543.86，n = 64；SII ≤ 543.86，n = 128），低 SII 組患者的中位生存時(shí)間為 67.26 個(gè)月，明顯優(yōu)于高 SII 組患者的 29.98 個(gè)月（= 0.002），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 1）。CRP/Alb 比值的最佳界值為 0.064，患者分為高低兩組（CRP/Alb > 0.064，n = 77；CRP/Alb ≤ 0.064，n = 115），低 CRP/Alb 組患者的生存時(shí)間為 65.69 個(gè)月，明顯優(yōu)于高 CRP/Alb 組患者的 34.59 個(gè)月的生存時(shí)間（= 0.032），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 2）。

Figure 1 Kaplan-Meiser survival curves in patients with different level of SII

Figure 2 Kaplan-Meiser survival curves in patients with different level of CRP/Alb

2.2 SII、CRP/Alb 與患者臨床病理特征的關(guān)系

SII ≤ 543.86 組與 SII > 543.86 組腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、TNM 分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（值均< 0.05）。提示系統(tǒng)炎癥因子參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。CRP/Alb ≤ 0.064 組與 CRP/Alb > 0.064 組各變量間比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見表 1。

表 1 SII、CRP/Alb 與賁門癌手術(shù)患者臨床病理特征的關(guān)系（n = 192）

注：*< 0.05。

Note:*< 0.05.

賁門癌手術(shù)患者生存時(shí)間的影響因素分析結(jié)果見表 2。單因素分析結(jié)果顯示：病理分級(jí)、腫瘤大小、TNM 分期、神經(jīng)浸潤(rùn)、脈管癌栓、SII、CRP/Alb 比值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示，系統(tǒng)性炎癥因子中，CRP/Alb 尚不是獨(dú)立預(yù)后因素（= 0.146），而 SII 是影響賁門癌手術(shù)患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素（= 0.021）。

表 2 影響賁門癌手術(shù)患者生存的單因素及多因素分析（n = 192）

注：*< 0.05。

Note:*< 0.05.

3 討論

研究表明，系統(tǒng)性炎癥因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。炎癥細(xì)胞通過釋放促炎癥因子，影響腫瘤的微環(huán)境，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移。且系統(tǒng)性炎癥因子能夠作為腫瘤患者的預(yù)后指標(biāo)。

SII 是反映血小板、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值的參數(shù)[5-6]。一項(xiàng)包含 133 例肝癌手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，SII 與原發(fā)性肝癌患者不良預(yù)后明顯相關(guān)[5]。同樣，對(duì) 919 位小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，SII 是小細(xì)胞肺癌患者獨(dú)立的不良預(yù)后因素[7]，SII水平升高的原因之一是淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少。淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，在宿主的抗腫瘤免疫中起著重要的作用。淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞依賴性抗腫瘤能力減弱，腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)上升。SII 水平升高的另一個(gè)原因是血小板和中性粒細(xì)胞水平的上升。血小板水平的升高，促進(jìn)了腫瘤微血管內(nèi)血小板源血管生成因子的釋放，是介導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)的重要因素[8]；中性粒細(xì)胞能分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），加快腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[9]。所以 SII 比值高的患者往往處于抗腫瘤炎癥反應(yīng)失衡狀態(tài)，炎癥反應(yīng)向促進(jìn)腫瘤生成、轉(zhuǎn)移方向演變，導(dǎo)致患者預(yù)后變差。

研究表明，癌癥患者 CRP 水平升高，白蛋白濃度降低。CRP 是由肝細(xì)胞產(chǎn)生受 IL-6調(diào)節(jié)的急性期的蛋白，是惡性腫瘤患者預(yù)后的敏感性指標(biāo)[10]。白蛋白水平反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和肌肉組織的數(shù)量。腫瘤患者屬于消耗性體質(zhì)，經(jīng)常伴有白蛋白水平的降低[11]。提示CRP/Alb 比值的增高也是腫瘤患者的不良預(yù)后因素之一[4, 11]。

本研究是一項(xiàng)回顧性的、單中心研究。后續(xù)需要開展多中心的、前瞻性的研究，更好地闡述系統(tǒng)性炎癥因子與賁門癌預(yù)后的相關(guān)性。

[1] Chen WQ, Zheng RS, Zhang SW, et al. Report of cancer incidence and mortality in China, 2012. China Cancer, 2016, 25(1):1-8. (in Chinese)陳萬青, 鄭榮壽, 張思維, 等. 2012年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析. 中國(guó)腫瘤, 2016, 25(1):1-8.

[2] Elinav E, Nowarski R, Thaiss CA, et al. Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms. Nat Rev Cancer, 2013, 13(11):759-771.

[3] Yang Z, Zhang J, Lu Y, et al. Aspartate aminotransferase-lymphocyte ratio index and systemic immune-inflammation index predict overall survival in HBV-related hepatocellular carcinoma patients after transcatheter arterial chemoembolization. Oncotarget, 2015, 6(40): 43090-43098.

[4] Liu X, Sun X, Liu J, et al. Preoperative C-reactive protein/albumin ratio predicts prognosis of patients after curative resection for gastric cancer. Transl Oncol, 2015, 8(4):339-345.

[5] Hu B, Yang XR, Xu Y, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res, 2014, 20(23):6212-6222.

[6] Wang BL, Tian L, Gao XH, et al. Dynamic change of the systemic immune inflammation index predicts the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after curative resection. Clin Chem Lab Med, 2016, 54(12):1963-1969

[7] Hong X, Cui B, Wang M, et al. Systemic immune-inflammation index, based on platelet counts and neutrophil-lymphocyte ratio, is useful for predicting prognosis in small cell lung cancer. Tohoku J Exp Med, 2015, 236(4):297-304.

[8] Sierko E, Wojtukiewicz MZ. Platelets and angiogenesis in malignancy.Semin Thromb Hemost, 2004, 30(1):95-108.

[9] Feng JF, Huang Y, Chen QX. Preoperative platelet lymphocyte ratio (PLR) is superior to neutrophil lymphocyte ratio (NLR) as a predictive factor in patients with esophageal squamous cell carcinoma. WorldJ Surg Oncol, 2014, 12:58.

[10] Wong VK, Malik HZ, Hamady ZZ, et al. C-reactive protein as a predictor of prognosis following curative resection for colorectal liver metastases. Br J Cancer, 2007, 96(2):222-225.

[11] Kinoshita A, Onoda H, Imai N, et al. The C-reactive protein/albumin ratio, a novel inflammation-based prognostic score, predicts outcomes in patients with hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol, 2015, 22(3):803-810.

Evaluate the correlation between preoperative systemic immune-inflammation index and prognosis of patients after curative resection for cardia gastric cancer

ZHOU Wen-jie, WU Jun, WANG Qi, ZHANG Hong-yu, JIANG Jing-ting, WU Chang-ping

Gj

Objective To investigate the prognostic value of preoperative systemic immune-inflammation index (SII) in the patients with cardia gastric cancer after operation.Methods Clinical and pathological data of 192 patients who underwent potentially curative resection for cardia gastric cancer from January 2008 to December 2009 at the Third Affiliated Hospital of Soochow University were collected, and the correlation between preoperative SII, CRP/Alb ratios and clinicopathological features with the prognosis were analyzed.Results Univariate analysis showed that preoperative SII > 543.86 and CRP/Alb > 0.064 are statistically significant prognostic factors. On multivariate analysis, preoperative SII as a continuous variable was a highly significant independent prognostic factor of OS in patients with cardia gastric cancer (hazard ratio: 1.584, 95% CI: 1.072, 2.342,= 0.021), and CRP/Alb > 0.064 should also be considered as the risk factor of poor prognosis (hazard ratio: 1.316, 95% CI: 0.909, 1.906,= 0.146). Conclusion Preoperative SII is highly valuable for predicting the prognosis of patients with resectable cardia gastric cancer.

Cardia gastric cancer; Systemic immune-inflammation index; CRP/Alb; Overall survival time; Prognosis

WU Chang-ping, Email: wcpjjt@163.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.06.005

213003 常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤中心

吳昌平，Email：wcpjjt@163.com

2016-09-07

Author Affiliaction: Oncology Center, The Third Affiliated Hospital of Soochow University, Changzhou 213003, China