放射性125I粒子植入治療109例不可切除胰腺癌的臨床分析

羅小美 姜楓 曾健瀅 牛立志

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放射性125I粒子植入治療109例不可切除胰腺癌的臨床分析

羅小美 姜楓 曾健瀅 牛立志

胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤，具有起病隱匿、發展迅速、惡性程度高、易早期轉移、預后差等特點。在全世界各種癌癥患者的綜合排名中，胰腺癌死亡率分別占男性第8位，女性第9位[1]。根治性手術是目前治療胰腺癌唯一可望治愈的治療方式，但大多數胰腺癌患者發現時已經發展到晚期，失去手術機會[2]。對于不可切除性胰腺癌，暫沒有標準的治療方案。隨著技術的發展，通過應用計算機立體定位計劃系統(treatment plan system，TPS)設計方案，在現代影像設備(如B超、CT等)引導下將放射性粒子植入腫瘤內或受腫瘤浸潤的組織中，通過其發出的持續、短距離放射線，不但可使腫瘤靶區達到有效放射劑量，而且不損傷或極小損傷周圍正常組織，從而達到殺滅腫瘤細胞的目的。本研究回顧性分析109例在CT引導下125I粒子植入治療不可切除性胰腺癌患者的資料，評價該技術的可行性及安全性。

一、資料與方法

1．一般資料：2008年1月至2015年3月間暨南大學醫學院附屬復大腫瘤醫院共收治310例經病理確診的胰腺癌患者。患者放棄手術及化療的原因如下：(1)腫瘤彌漫性轉移；(2)經綜合分析原發灶不可切除；(3)患者拒絕外科手術和化療，或化療后尋求進一步治療；(4)伴有嚴重并發癥，如高血壓、胸腔積液和腹水等；(5)年齡過高，手術風險高。患者在簽署知情同意書后入組。入組條件：(1)治療前卡氏評分(kamofsky performance status，KPS)≥70分；(2)血小板計數≥80×109/L，白細胞計數≥3×109/L，嗜中性粒細胞計數≥2×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；(3)前凝血酶國際標準化比值≥1.5；(4)無3級高血壓、嚴重冠狀動脈疾病、骨髓移植、呼吸系統疾病以及急慢性感染；(5)肝功能基本正常、腹水穿刺釋放量<1 L；(6)患者可配合完成粒子植入治療；(7)臨床與隨訪資料完整。109例胰腺癌患者入組，其中男性68例，女性41例；年齡27～80歲，平均59歲；腫瘤位于胰頭69例，胰體尾40例；腫瘤分期Ⅰ期4例，Ⅱ期13例，Ⅲ期19例，Ⅳ期73例；腫瘤直徑1.5～11.2 cm，平均(4.8±1.7)cm。

2．125I粒子植入：術前采用德國Siemens(Somatom Definition AS )64層CT進行胰腺掃描，勾畫出腫瘤輪廓，將相關數據輸入計算機立體TPS 進行治療計劃設計。根據腫瘤體積的3個互相垂直的直徑，以0.7 mCi活度的125I粒子(中國上海欣科醫藥有限公司提供的1125.3631AM.99型)、相隔1～1.5 cm平面播植的原則計算出粒子數及放射劑量。按患者腫瘤部位選擇體位，常規消毒、鋪巾、局部浸潤麻醉，在超聲(荷蘭Philips iU22型超聲儀)及CT引導下用介入穿刺針從穿刺點穿刺到靶區內，通過CT掃描確認到位后用粒子槍在病灶內依次植入125I粒子，間隔0.5 cm，植入面積達腫瘤周圍1 cm。最后通過CT檢查確定植入粒子數目、病灶體積變化及粒子分布情況。用放射性粒子植入TPS計算得出真實植入后的治療劑量分布，得出以110 Gy為腫瘤匹配周邊劑量(matched peripheral dose，MPD)線及劑量體積直方圖，并對治療質量進行評估。

3．術后評估及隨訪：記錄患者術后的不良反應，根據疼痛評分標準(VAS法，10分制)進行疼痛評分，計算鎮痛藥物消耗量。術后第1個月及此后每間隔3個月行動態CT腹部掃描，并根據實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[3]進行總體療效評價。完全緩解：肉眼所見腫瘤完全消失，且至少維持4周以上；部分緩解：腫瘤體積減小30%以上，且維持4周以上；穩定：腫瘤體積減小或增大不足25%，且無新病灶出現；進展：腫瘤體積增大超過25%，或出現新病灶。采用門診復查、電話方式隨訪，隨訪時間從2008年2月至2015年5月，中位隨訪時間15.2個月。109例均獲得隨訪記錄。

4．統計學處理：采用Graphpad Prism 5(GraphPad, USA)軟件進行統計學分析。治療前后疼痛評分變化采用One Way ANOVA方法表示。P<0.05為差異具有統計學意義。

二、結果

1．125I粒子植入術后不良反應：所有患者均順利完成125I粒子植入治療。每例患者植入粒子5～70粒，平均(27.8±11.8)粒。所有患者無術中死亡。術后未發現胰瘺、膽漏和腸瘺等嚴重并發癥。25例術后出現不良反應，其中7例(6.4%)發熱，8例(7.3%)疼痛，3例(2.8%)血清膽紅素升高，2例(1.8%)消化道出血，1例(0.9%)感染性休克，1例(0.9%)心衰，3例(2.8%)腹脹、腹瀉，均經對癥治療2周后癥狀改善或消失。

2．療效：3個月后行CT復查，大部分患者腫瘤局部控制良好(圖1)，14例(12.8%)部分緩解，88例(80.7%)穩定，7例(6.5%)疾病進展。

圖1 胰腺腫瘤行125I粒子植入治療。術前增強CT示胰頭膨大呈腫塊狀，最大截面約4.7 cm×4.3 cm(1A)；術中在腫瘤靶區植入125I粒子30粒，間隔0.5 cm，總活度21 mCi(1B)；術后1個月增強CT示胰頭部一腫塊影，大小較前大致相仿，密度較低，內可見高密度碘粒子影(1C)

3．疼痛緩解情況：術前64例有疼痛癥狀，其中VAS≥7分13例，4～6分19例，≤3分32例。經皮125I粒子植入治療后1周，49例(76.6%)疼痛明顯緩解，VAS疼痛評分均降至3分以下，甚至疼痛消失(圖2)。

討論 胰腺癌屬低氧性腫瘤，對γ射線極為敏感，少量的γ射線即可破壞DNA。125I放射性粒子能持續放射γ射線，從而阻止腫瘤細胞的繁殖，且對周圍正常組織損傷較小。為提高療效，靶區的放療累積劑量需達到60 Gy以上才能取得較滿意的療效[4]。但胰頭周圍解剖復雜，血管較多，十二指腸、膽總管與胰頭毗鄰，因此腫瘤靶區難以達到有效放射劑量。常規胰腺癌外放療標準劑量為60 Gy/10周，接近正常組織最大耐受劑量，但遠非胰腺癌放射治療腫瘤消退劑量[5]。如何提高胰腺癌靶區的放療劑量、降低周圍重要臟器的放射性損傷、提高患者的生活質量和遠期生存率是目前臨床研究的重點。文獻報道[6-12]，臨床上放射性125I粒子植入治療胰腺癌中腫瘤MPD在60～160 Gy之間。本研究采用的MPD為110 Gy。

圖2 125I粒子植入治療前后患者疼痛評分的變化

胰腺癌粒子植入的引導入路主要是通過術中、經皮、經超聲內鏡(EUS)引導。術中植入放射性粒子可以確保粒子分布的均勻性，減少對瘤體周圍組織的損傷，降低術后出血、感染等并發癥發生率[13-14]。李會星等[15]報道，術后胰瘺發生率為16.3%，考慮與腫物位于胰頭頸部或鉤突部有關；經皮CT或超聲引導植入粒子具有操作方便、迅速，可準確判斷病灶與周圍血管的解剖關系，可靠性、 安全性較好，同時通過適時監測可預防并及時處理穿刺并發癥等優點[11-12，16-18]，術后均未出現胰瘺、出血、消化道穿孔及感染等主要并發癥，僅部分出現粒子移位；經EUS引導下植入粒子具有定位準確、創傷小、穿刺距離短、避免開腹等優點，術后也未出現上消化道出血、胰瘺、 放射性腸炎、消化道穿孔、感染等并發癥[7，19-21]。本研究結果顯示，125I粒子植入后均未發生胰瘺、膽漏和腸瘺等嚴重并發癥，僅出現輕微的不良反應。究其原因，一方面是因為經皮CT或超聲引導下植入125I粒子可實時、精準地穿入目標部位，減少穿刺次數，避免損傷周圍重要組織；另一方面是因為術前準備時用瀉藥清潔腸道可預防因植入針穿入胃或橫結腸造成的腹腔感染，圍手術期應用止血藥物可預防術后出血，應用抑制胰酶分泌的藥物預防發生胰漏，應用胃腸動力藥及胃腸道黏膜保護劑治療可緩解胃、腸道的放射性炎癥反應，給予充分營養支持并適當利尿治療減少腹水產生等多種預防措施的實施。

本研究結果顯示，125I粒子植入治療1周后，除15例患者疼痛評分無明顯變化或升高外，其余均降至3分以下或疼痛消失。患者疼痛緩解的原因可能是125I粒子持續性γ射線照射可最大程度地殺死腫瘤細胞[22]，減少前列腺素、緩激肽以及5-羥色胺等致痛因子的釋放[23]，破壞癌組織侵犯的胰腺周圍神經纖維[10]。疼痛評分無明顯變化或升高可能與瘤區局部水腫壓迫神經叢有關，但均于口服止痛藥后消失。

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(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.06.012

510632 廣州，暨南大學醫學院(羅小美)；暨南大學醫學院附屬復大腫瘤醫院(羅小美、姜楓、牛立志)；廣州復大腫瘤研究所(曾健瀅)

牛立志，Email: niuboshi@fudahospital.com

2015-11-23)