DTI纖維束分析對阿爾茨海默癥的研究

徐令儀，張月，張冰，劉冰，孫鈺，王亞菲，武文博，劉任遠，萬遂人

(1.東南大學 醫(yī)學電子學實驗室，江蘇 南京 210096； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008； 3.中國科學院自動化研究所 模式識別國家重點實驗室，北京 100190；4.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 神經內科，江蘇 南京 210008)

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·論 著·

DTI纖維束分析對阿爾茨海默癥的研究

徐令儀1，張月1，張冰2，劉冰3，孫鈺1，王亞菲1，武文博2，劉任遠4，萬遂人1

(1.東南大學 醫(yī)學電子學實驗室，江蘇 南京 210096； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008； 3.中國科學院自動化研究所 模式識別國家重點實驗室，北京 100190；4.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 神經內科，江蘇 南京 210008)

目的:觀察阿爾茨海默癥(AD)患者、輕度認知障礙(MCI)患者和正常老年人間白質纖維束差異及FA值分布與認知量表評分的關系，以研究認知障礙與全腦纖維束損害的關系并探討其病理機制。方法:對25例AD患者(AD組)、29例MCI患者(MCI組)和34例正常對照老年人(NC組)使用Achieva 3.0 T TX磁共振進行磁共振彌散張量成像(DTI)掃描，采用FSL軟件對3組被試者進行基于纖維束空間統計(TBSS)分析和與量表評分的相關性分析。結果:與NC組比較，MCI組和AD組纖維束FA值均有降低，其中AD組FA值降低區(qū)域更廣泛；研究發(fā)現了被試者FA值與MMSE評分及MoCA評分呈正相關的區(qū)域。結論:AD患者和MCI患者腦內多發(fā)白質纖維束損害，FA值改變可能反映認知障礙嚴重程度，FA值差異對AD的早期診斷具有價值。

阿爾茨海默癥； 輕度認知障礙； 基于纖維束空間統計方法； 各向異性分數； 彌散張量成像

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)是老年人最常患的癡呆類疾病，輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)被認為是正常老化與AD的中間狀態(tài)，MCI患者有很大可能發(fā)展為AD。研究表明，AD病人除了腦灰質萎縮外，其腦白質纖維束也存在大量變性[1]。傳統的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)方法如T2加權能夠很好地區(qū)分腦白質和大腦皮質，但不能給出腦白質纖維束的解剖學信息，從而限制了對神經退行性病變中白質結構改變的研究。磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一可在活體顯示人腦白質纖維束的無創(chuàng)性探測手段[2]。DTI利用組織中水分子的彌散特性來反映髓鞘緊密度和完整性等纖維束特性，各向異性分數(fractional anisotropy，FA)是DTI中評價腦白質完整性的重要參數之一。

目前常用的分析DTI數據的方法主要有傳統的感興趣區(qū)域(rigion of interest，ROI)分析法、分布形態(tài)測量學(voxel- based morphometry，VBM)分析法、纖維束空間統計學(tract- based spatial statistics，TBSS)分析法等。ROI分析的位置和大小是主觀選擇的，研究可重復性差；VBM方法通過獨立于研究者的全腦自動分析解決了ROI分析法存在的問題，但其不完美的圖像配準和平滑參數選擇的不統一影響了分析結果的準確性；TBSS方法保留了VBM的優(yōu)勢，且通過其自動化全腦分析克服了VBM配準與平滑帶來的問題[3]。本研究利用TBSS方法分析AD患者、MCI患者與正常老年對照(normal cognitive control，NC)組的組間FA值差異，并分析不同部位白質纖維束FA值差異的意義，探討其差異是否對AD的早期診斷具有價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象共88例，其中包括了2013年6月至2015年12月25來自于南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院老年科及記憶門診符合入組標準的25例AD患者(AD組)和29例MCI患者(MCI組)，以及在同一時間段內自愿入組的34例NC者(NC組)。高血壓、高血脂、糖尿病、顱腦損傷、中風、智力缺陷、有精神病史等患者和吸煙酗酒者均被剔除，入組被試均為右利手。研究對象均接受了簡易精神狀態(tài)量表(mini- mental state examination，MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(montrealcognitive assessment，MoCA)檢查。本研究的認知評分量表均由專業(yè)神經科醫(yī)師按標準進行；研究獲得鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準，并取得患者知情同意。

1.2 MRI

所有被試者均使用荷蘭Philips公司生產的Achieva 3.0 T TX雙梯度雙射頻源磁共振系統，8通道頭線圈。每個被試者均進行了高分辨率T1加權成像和DTI掃描。T1加權成像使用3D MPRAGE序列(TR 9.8 ms，TE 4.6 ms，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm， 層厚1 mm，分辨率1 mm×1 mm×1 mm)。DTI掃描序列為單次激發(fā)自旋回波的平面回波成像序列(spin- echo echo- planar imaging，EPI)，TR 9 154 ms，TE 55 ms，矩陣112×112，視野224 mm×224 mm，層厚 2.5 mm， 分辨率2 mm×2 mm×2.5 mm，32個b=1 000 s·mm-2的擴散編碼方向和1個b=0的方向。

1.3 數據處理與分析

通過FSL軟件[4]的FDT[5]工具進行被試者的DTI數據預處理，其中包括提取DTI的b0圖像、剝腦操作去除頭皮和顱骨、對數據進行渦流校正、計算彌散張量并得到FA圖。

得到經過預處理的數據后，使用TBSS[6]對所有被試者的FA值進行如下分析：(1) 使用非線性配準將個體空間下的FA圖配準到MNI152標準空間，得到標準空間下的FA圖；(2) 生成所有被試者的平均FA圖并從中提取出FA骨架，FA骨架反映了3組被試者的主要白質纖維束分布；(3) 將所有被試者標準空間下的FA圖疊加到FA骨架上得到每個被試者骨架化的FA圖。

之后對骨架化的FA圖進行統計分析，包括以下3個步驟：(1) 設計NC- AD、NC- MCI、MCI- AD 3組比較矩陣，對AD、MCI、NC 3組被試者的骨架化FA圖兩兩進行基于體素水平的全腦非參數統計比較(randomise)，P<0.05則被認為兩組間差異有統計學意義，在該比較中我們選擇了FWE(family wise error)的無閾值簇增強(threshold- free cluster enhancement，TFCE)方法進行多重比較校正；(2) 將步驟(1) 中組間比較結果分別疊加到FMRIB58_FA纖維束模板上并提取20條纖維束中組間比較有顯著性差異的體素個數；(3) 分別將所有被試者的MMSE和MoCA評分作為自變量，所有被試者FA值作為因變量進行回歸分析(randomise，P<0.05，TFCE)，找到與MMSE及MoCA評分變化相關的纖維束。

2 結 果

2.1 一般資料

3組被試的人口學特征及量表評分等信息如表1所示。3組間年齡、性別和受教育程度差異無統計學意義，MMSE評分(P<0.001)和MoCA(P<0.001)的組間差異存在統計學意義。

表1 3組被試人口學特征和量表評分結果

特征及評分AD(n=25)MCI(n=29)NC(n=34)P值年齡/歲73．48±11．8374．07±10．7669．03±11．530．163(女∶男)/例12∶1313∶1611∶230．429受教育程度/年11．30±3．4612．07±3．2214．13±2．940．068MMSE評分16．44±5．9825．55±2．2529．06±1．20<0．001MoCA評分11．48±4．1421．72±2．5627．12±1．97<0．001

2.2 TBSS結果的FA值比較

由所有被試者FA圖處理后得到如圖1所示的平均FA骨架圖，其中灰色骨架部分為平均FA骨架，背景為FSL軟件中標準空間下的T1W圖像。

圖2為分別對AD與NC、MCI與NC及AD與MCI的FA值進行比較得到的FA值顯著降低的纖維束，灰色FA骨架上的深灰色區(qū)域為FA值有顯著性差異部分，淺灰色區(qū)域的FA值無顯著性差異。由圖可見，AD組相對于NC組大部分纖維束均有FA值的廣泛降低，而MCI相對于NC、AD相對于MCI的FA值差異部分則相對較小。表2是使用FMRIB58_FA纖維束模板從圖2結果中提取出的FA值降低的纖維束分布情況。AD組相比于NC組和MCI組，FA值降低的纖維束主要包括視放射、皮質脊髓束、扣帶束、胼胝體、下額枕束、下縱束和上縱束等，不在FMRIB58_FA模板上的小腦纖維束區(qū)域也出現了FA值的顯著性降低。MCI組相比于NC組也存在白質纖維束的FA值降低區(qū)域，但沒有AD組的FA值降低區(qū)域廣泛。

回歸分析發(fā)現了大量被試者FA值有與MMSE評分及MoCA評分呈正相關的白質區(qū)域，如圖3所示。

圖1 平均FA骨架圖

圖2 AD、MCI、NC兩兩比較FA顯著性差異圖 A.AD組相對于NC組FA值顯著降低的纖維束； B.MCI組相對于NC組FA值顯著降低的纖維束； C.AD組相對于MCI組FA值顯著降低的纖維束

3 討 論

3.1 白質纖維束改變

扣帶束是扣帶回和其他腦灰質結構間的重要聯絡纖維，與情節(jié)記憶功能有緊密關聯。扣帶束受損會導致海馬和大腦皮質聯絡中斷，繼而導致MCI和AD病人具有記憶障礙。在AD病人的尸檢中發(fā)現了基底前腦Meynet基底核膽堿能神經元丟失導致的扣帶束神經軸突及髓鞘變性，從而引起AD病人記憶障礙等現象[7]。本研究結果中MCI和AD病人扣帶束FA值降低與之吻合。

聯絡纖維是聯系同側半球內部分皮質的纖維。本研究中雙側鉤束、雙側上縱束、雙側下縱束及雙側額枕下束等聯絡纖維在AD、MCI和NC 3組比較的FA值均有顯著性差異區(qū)域，這與Teipel等[8- 9]的研究結果均有一致性。有研究發(fā)現額枕下束影響視覺空間處理和記憶功能[10]，上縱束受損可能累及空間工作記憶和語言功能[11- 12]，這些功能的降低均在MCI和AD的不同階段得到反映，這與我們的研究結果相互印證。

視放射是視路中的中樞神經元，視放射病變會引起視野缺損。本研究中AD組和MCI組雙側視放射FA值降低提示了患者視覺功能的損害。李延峰等[13]的研究發(fā)現了MCI患者的視覺功能降低，而洪梅等[14]的研究證明了視力減低可能不僅由眼球本身引起，中樞神經系統的退化也是一大重要因素。

AD患者的臨床表現除了記憶減退、判斷力降低、情緒異常外，還會出現生活自理能力降低、肢體僵硬等癥狀，而皮質脊髓束異常會導致運動能力的下降[15]。本研究發(fā)現，AD和MCI患者雙側皮質脊髓束FA值均降低，揭示了其皮質脊髓束受到累及從而影響運動功能。另外，本研究還發(fā)現了小腦纖維束在AD和MCI患者中的異常。AD與MCI患者小腦纖維束的FA值降低現象由Liu等[16]在2011年初次報道，此前較少被研究者提及，也未受到研究者的廣泛關注。小腦通過與大腦、腦干和脊髓間豐富的傳入和傳出聯系，參與調節(jié)軀體平衡、肌緊張和隨意運動。由此我們認為，AD患者運動能力的下降除了由皮質脊髓束的異常引起外，可能還受到小腦白質纖維束改變的影響，且在MCI階段小腦纖維束可能已經部分改變但不足以影響患者的運動水平。一項神經病理學研究[17]也發(fā)現了在AD患者的小腦處有彌散性的老年斑塊，這在一定程度上佐證了我們的結果。胼胝體作為兩側大腦皮層間的連合纖維，對雙側運動、一般感覺和視覺的調節(jié)有重要作用，胼胝體輻射線的受累也可能綜合影響人體的記憶、運動、視覺等功能。

表2 3組兩兩比較FA值降低的纖維束分布

纖維束FA值減低區(qū)域體素個數ADvsNCMCIvsNCADvsMCI左側視放射1128642547右側視放射1004483585左側皮質脊髓束715690190右側皮質脊髓束774509491左側扣帶束(扣帶回)37127823右側扣帶束(扣帶回)13313020左側扣帶束(海馬)15533136右側扣帶束(海馬)1058626胼胝體輻射線枕部798538721胼胝體輻射線額部348729301518左側額枕下束14041031775右側額枕下束16891282939左側下縱束1094684652右側下縱束646410395左側上縱束1308690591右側上縱束813361457左側鉤束18216075右側鉤束1465485左側上縱束(顳葉)1175右側上縱束(顳葉)884768

本研究發(fā)現AD和MCI組的部分纖維束FA值降低區(qū)域存在左右腦不對稱的現象，以扣帶束扣帶回部、下縱束和上縱束尤為明顯，且均是左側FA降低區(qū)域大于右側，前人研究也發(fā)現過類似的不對稱現象[11- 18]，該結果揭示AD和MCI患者左側腦半球的白質受損更為嚴重，這可能與本研究中被試均為右利手有關。本研究的回歸分析發(fā)現，在腦額葉、顳葉、頂葉、枕葉、胼胝體及小腦均有FA值與MMSE評分、MoCA評分呈正相關區(qū)域，由此推斷DTI的FA值可以反映患者認知障礙的程度。

圖3 量表評分與FA值的相關性 A.MMSE評分與FA值的相關性； B.MoCA評分與FA值的相關性

3.2 研究局限性與展望

本研究討論了AD、MCI和NC間FA值的差異，但對平均擴散率(mean diffusivity，MD)、徑向擴散率(radial diffusivity，DR)和軸向擴散率(axial diffusivity，DA)均未作比較，研究發(fā)現FA、MD、DR和DA各參數對腦白質損傷的探測結果存在一定差異性[19]。

接下來我們將就DTI其他參數進行相關研究并與本研究結果進行比較。同時，也將對AD和MCI患者的血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen level dependent，BOLD)、正電子發(fā)射斷層圖(positronemission tomography，PET)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)和腦脊液檢查等結果進行分析并與TBSS研究結果結合，就多模態(tài)結果嘗試進行模式識別與智能化診斷，進一步推進AD與MCI的早期診斷。

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DTI tract- based analysis in patients with Alzheimer’s disease

XU Ling- yi1，ZHANG Yue1，ZHANG Bing2，LIU Bing3，SUN Yu1，WANG Ya- fei1，WU Wen- bo2，LIU Ren- yuan4，WAN Sui- ren1

(1.Laboratory of Medical Electronics，Southeast University，Nanjing 210096，China； 2.Department ofRadiology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China； 3.NationalLaboratoryofPatternRecognition，InstituteofAutomation，ChineseAcademyofSciences，Beijing100190，China； 4.DepartmentofNeurology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China)

Objective： To observe the differences of white matter(WM) fiber tracts among healthy elders(NC)， patients with Alzheimer’s disease(AD) and patients with mild cognitive impairment(MCI) and the correlation between distribution of FA values and cognitive scale scores， and in order to investigate the its pathogenesis and the relationship between WM fiber tract damage and cognitive impairment. Methods: Twenty- five patients with AD， 29 patients with MCI and 30 normal aging volunteers were scanned with DTI using Achieva 3.0 T TX MR System. FSL software was used to conduct the analysis of tract- based spatial statistics(TBSS) and correlation analysis on FA values and scale scores. Results: Compared with the NC， the decrease of FA values was found in both MCI and AD subjects， the region of which in AD was more extensive. The regions that the FA values have positive correlation with MMSE and MoCA scores were found in this study. Conclusion: Multiple WM fiber tracts are damaged in AD and MCI subjects. The change of FA values， which can reflect the severity of cognitive function damage， is helpful for earlier diagnosis of AD．

Alzheimer’s disease; mild cognitive impairment; tract- based spatial statistics; fractional anisotropy; diffusion tensor imaging

2016- 01- 16

2016- 03- 02

徐令儀(1991-)，女，江蘇南京人，在讀碩士研究生。E- mail：lingyi.xu@foxmail.com

萬遂人 E- mail：srwan@seu.edu.cn

徐令儀，張月，張冰，等.DTI纖維束分析對阿爾茨海默癥的研究[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2016，35(4)：544- 549．

R749.16

A

1671- 6264(2016)04- 0544- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.017