吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物對A1腺苷受體拮抗活性的定量構效關系

陳 新，劉慧群

皖西學院材料與化工學院，安徽六安，237012

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吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物對A1腺苷受體拮抗活性的定量構效關系

陳 新，劉慧群

皖西學院材料與化工學院，安徽六安，237012

定量構效關系(QSAR)；啟發式方法；吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物；pKi

尋找高效選擇性的A1腺苷受體拮抗劑已成為近年來的研究熱點之一[1-5]。為此，人們合成了許多含氮雜環化合物吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物、吡唑并[3,4-b]嘧啶衍生物和吡唑并[3,4-b]吡啶酮衍生物。Paola Fossa等人[1-2]用偏最小二乘法(PLS)研究了吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物與A1腺苷受體結合常數的構效關系，得到了15參數模型，但是該模型對吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物類似物結合常數的預測結果與實驗值偏差很大。鑒于CODESSA軟件[6]在預測化合物理化性質和生物學性質方面取得很好的效果[7-14]，本文采用該軟件進行理論計算，以期得到吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物與A1腺苷受體結合常數的理想的預測模型。

1 計算方法

2 結果與討論

計算得到的六參數和七參數模型分別表示為EQ-6和EQ-7，方程中的變量含義如表2所示：

pKi=(-21.02±1.767)BO-Cmax-(4690.1

±537.1)PC-Nmax+(0.0217±0.0028)ESP-HDSA+(7.6906±1.5239)FNSA-2+(1.1754±0.2284)ESPmin-(35.060±9.1307)ESP-FHBCA-(289.59±36.904)

EQ-6

pKi=(-21.672±3.3076)BO-Cmax-(3789.7±466.30)PC-Nmax+(0.027597±0.0033222)ESP-HDSA+(7.0889±1.4223)FNSA-2-(57.812±6.9588)NRI-Nmin-(58.301±11.661)ESP-FHBCA+(1780.9±493.14)HACA-2-(221.74±28.374)

EQ-7

序號R序號R序號R序號R1NHCH2CH2CH39NH-c-C3H515NHCH2CH2CH323NH-c-C3H52NHCH2CH2Ph10NH(CH2)2OCH2CH316NH-c-C3H524NHCH2CH2CH33NH(CH2)2OCH2CH311NH-c-C6H1117NH(CH2)3CH325NHC4H94NHCH2Ph12pyrrolidin-1-18NH(CH2)2OCH2CH35NH-c-C3H513NHCH2Ph19NH-c-C6H116NH-c-C6H1114NHCH2CH2Ph20pyrrolidin-1-7pyrrolidin-1-214-Morpholino8NHPh22NHCH2CH2Ph

序號R1R序號R1R26CH3NH-c-C3H548CH(CH3)2NH-c-C3H527CH3NHCH2CH2CH349CH(CH3)2NHCH2CH2CH328CH3pyrrolidin-1-50CH(CH3)2pyrrolidin-1-29CH34-Morpholino51CH(CH3)24-Morpholino30CH3NHCH2Ph52CH(CH3)2NHCH2Ph31CH3NHCH2CH2Ph53CH(CH3)2NHCH2CH2Ph32CH3NHCH2CH2-p-C6H4-CH354CH(CH3)2NHCH2CH2-p-C6H4-CH333CH3NHCH2CH2-p-C6H4-OCH355CH(CH3)2NHCH2CH2-p-C6H4-OCH334C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-CH356CH(CH3)2NHCH2CH2-o-C6H4-Cl35C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-OCH357CH(CH3)2NHCH2CH2-m-C6H4-Cl36C2H5NHCH2CH2-o-C6H4-F58CH(CH3)2NHCH2CH2-p-C6H4-Cl37C2H5NHCH2CH2-m-C6H4-F59C4H9NH-c-C3H538C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-F60C4H9NHCH2CH2CH339C2H5NHCH2CH2-o-C6H4-Cl61C4H9pyrrolidin-1-40C2H5NHCH2CH2-m-C6H4-Cl62C4H94-Morpholino41C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-Cl63C4H9NHCH2Ph42C3H7NH-c-C3H564CH(CH3)C2H5NH-c-C3H543C3H7NHCH2CH2CH365CH(CH3)C2H5NHCH2CH2CH344C3H7pyrrolidin-1-66CH(CH3)C2H5NHCH2CH2Ph45C3H74-Morpholino67NHCH2CH2Ph46C3H7NHCH2Ph68NHCH2CH2-p-C6H4-CH347C3H7NHCH2CH2Ph

圖1 68種模型化合物的結構圖

表1 六參數和七參數模型的結合強度預測值與實驗值

續表

注：序號中標注a的化合物為測試集化合物，Exp為實驗值，EQ-6(diff)表示EQ-6的預測值及其誤差。

表2 QSAR模型中描述符的含義

從方程EQ-6和EQ-7可以看出，兩者都共同使用了BO-Cmax(碳原子的最大鍵級)、PC-Nmax(氮原子的最大部分電荷)、ESP-HDSA(氫鍵供體氫原子表面靜電勢)、FNSA-2(電荷加權部分負電荷表面積的分數)和ESP-FHBCA(面積加權氫鍵供體原子靜電勢)。不同之處在于EQ-6使用了參數ESPmin(分子表面的最小靜電勢)，而EQ-7使用了參數NRI-Nmin(氮原子的最小親核反應指數)和HACA-2(氫鍵受體原子的面積加權表面電荷)。從中可以看出，影響吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其類似物與A1腺苷受體結合強度的主要因素可以分為碳原子的最大鍵級、氫鍵相互作用和靜電相互作用三種類型。吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其類似物中氮原子作為氫鍵受體，其帶電狀況既影響氫鍵作用的強度，也影響靜電作用的強度。

從預測結果來看，EQ-6和EQ-7對惰性化合物(pKi指定為5.00)預測誤差最大的為化合物63，絕對誤差分別為1.54和1.39，相對誤差分別為30.8%和27.8%；對于活性化合物預測誤差最大的為化合物4，絕對誤差分別為0.99和0.89，相對誤差分別為15.2%和13.7%。除此之外，EQ-6和EQ-7對訓練集和測試集化合物(不論是惰性化合物還是活性化合物)預測值的相對誤差均在0(化合物43)～11.9%(化合物41)范圍之內，而且預測結果非常接近，進一步增加預測模型的參數意義不大。因此，EQ-6可以較好地吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其類似物與A1腺苷受體結合強度。

3 結 論

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(責任編輯：汪材印)

2016-05-16

安徽省自然科學基金“載銀多孔配位聚合物的設計合成及其抗菌與緩釋性能研究”(1308085ME57)；皖西學院大學生研究性學習項目“多孔納米Fe3O4@SiO2固定組氨酸配合物催化氧化環己烷的性能研究”(wxxyx2016013)。

陳新(1972-)，安徽六安人，博士，副教授，主要研究方向：有機化學和藥物化學。

10.3969/j.issn.1673-2006.2016.10.031

O06

A

1673-2006(2016)11-0118-04