高原地區高血壓心肌纖維化的臨床及干預研究

孫海霞　張亞萍

[摘要]目的 探討厄貝沙坦與福辛普利對高原地區局血壓患者心肌纖維化的影響。方法 遠取在我院治療的原發性高血壓患者64例（病例組），同時選取健康者30例作為對照組，其中病例組患者隨機分為為厄貝沙坦組（n=32）和福辛普利組（n=32），檢測各組血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質酸（HA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和一氧化氮（NO）。結果病例組患者PCⅢ、HA和AngⅡ分別為（132.10±20.20）μg/L、（78.04±12.17）tzg/L和（110.17±20.31）ng/L，明顯高于對照組，而NO為（50.10±7.04）mmol/L，明顯低于對照組（均P<0.05）；厄貝沙坦組和福辛普利組治療前收縮壓和舒張壓比較差異無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后收縮壓和舒張壓均較治療前降低（P<0.05）；厄貝沙坦組和福辛普利組治療后PCⅢ和HA均較治療前降低（P<0.05），而NO較治療前升高（P0.05）；福辛普利組治療后AngⅡ較治療前明顯降低，低于厄貝沙坦組治療后水平（P<0.05）；兩組治療前后室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室舒張末期內徑（LVDd）、左心室質量（LVM）和左心室質量指數（LVMI）比較差異無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后IVST、LVPW、LVM和LVMI均較治療前有所降低（P0.05）。結論在高原地區高血壓患者，應用厄貝沙坦和福辛普利的降壓作用相似，但抑制心肌纖維化的機制有所不同。

[關鍵詞]高原；高血壓；心肌纖維化；厄貝沙坦；福辛普利

中圖分類號：R544.1 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0377-03

高血壓導致的心肌細胞纖維化或者心肌肥厚是臨床上較為常見的疾病，相關研究顯示我國現階段高血壓合并心肌細胞纖維化的患者可占到高血壓患者的0.5%以上，特別是在高原地區，其發病率更高。

心肌細胞的纖維化可以促進心室肥厚、心力衰竭的發生，從而增加患者的病死率，導致遠期不良臨床預后的發生。腎素

血管緊張素

醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑藥物是臨床上治療高血壓的常用藥物，在穩定血壓的同時可以抑制交感

腎上腺系統的激活導致的心室細胞的重塑，抑制心肌細胞纖維化的發生，但迄今為止對于不同類型RAAS藥物的研究不足。本研究選取在我院治療的原發性高血壓患者64例，探討了厄貝沙坦及福辛普利治療高血壓患者的臨床效果，及改善心肌纖維化的作用。

1資料與方法

1.1一般資料：選取2015年1月至2016年1月在我院治療的原發性高血壓患者64例（病例組），納入標準：（1）原發性高血壓診斷符合中華醫學會心血管內科分會制定的標準，高血壓心肌細胞纖維化的診斷標準參考中華醫學會制定的相關標準；（2）超聲心動圖顯示患者室間隔或左心室后壁厚度≥12mm；（3）在平均海拔3000m以上，居住時間超過10年的漢族人群；（4）患者知情同意并簽署同意書。排除標準：（1）繼發性高血壓；（2）合并糖尿病、慢性肝腎功能不全、肝纖維化等疾病。采用隨機數字表法，將患者隨機分為厄貝沙坦組（n=32）和福辛普利組（n=32）。同時選取在我院體檢的健康者30例作為對照組（在平均海拔3000m以上，居住時間超過10年的人群）。

1.2治療方法：厄貝沙坦片（賽諾菲制藥有限公司，國藥準字：J20130049），150mg，晨起口服，每日1次，連續服用1周觀察血壓控制仍不理想的患者，可增加劑量至300mg，每日2次；福辛普利（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H19980197），晨起口服，10mg，每日1次，治療1周血壓控制不理想的患者可以增加劑量至20mg，每日2次，兩組患者均治療12周。

1.3檢查方法：清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，-20℃保存待測，采集標本后1周內檢測一氧化氮（NO）、血清Ⅲ型前膠原（PCIⅢ）、透明質膠（HA）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），相關指標測定采用電化學發光全自動免疫分析儀（美國雅培i2000），檢測試劑盒購自福建新大陸生物技術有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內配有質控血清或質控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。

1.4統計學處理：數據整理分析采用SPSS19.0版軟件，計量資料采用（x±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數資料比較使用X²檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1病例組與對照組臨床資料比較：見表1。

2.2厄貝沙坦組和福辛普利組血壓變化情況：兩組治療后收縮壓和舒張壓均較治療前降低（P<0.05），見表2。

2.3厄貝沙坦組和福辛普利組PCⅢ、HA、AngⅡ、NO比較：兩組治療后PCⅢ和HA均治療前降低（P<0.05），而NO較治療前升高（P<0.05）；厄貝沙坦組和福辛普利組治療后PCⅢ、HA和NO比較差異無統計學意義（P>0.05）；福辛普利組治療后AngⅡ較治療前明顯降低，且明顯低于厄貝沙坦組治療后水平（P<0.05），見表3。

2.4兩組超聲心動圖比較：兩組治療后室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室質量（LVM）和左心室質量指數（LVMI）均較治療前有所降低（P<0.05）；兩組治療后左心室舒張末期內徑（LVDd）與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3討論

持續性的血壓控制不良可以增加患者心肌泵血的前負荷，心肌細胞代償性的增生、肥大、間質成分合成增多，從而促進了心室壁肥厚的發生。心肌細胞纖維化及心室壁肥厚是高血壓患者進展為心力衰竭的核心環節，并可導致腎功能惡化、反復的肺部感染等不良臨床結局的發生。血清中的NO可以抑制細胞纖維化，通過改善心肌細胞供血、抑制過度激活的氧自由基損傷保護心肌細胞膜，降低心肌細胞間質成分中膠原纖維Ⅲ等的合成；PCⅢ、HA是主要的細胞間質成分，在RAAS系統的激活過程中HA及PCⅢ的代謝異常活躍，巨噬細胞、單核細胞等分泌的HA及PCⅢ明顯增多，導致心肌細胞間質成分的代償性病理改變，增加的HA及PCⅢ可以導致心室壁肥厚，并可以抑制心肌細胞的等張收縮進而導致射血分數的下降；A～Ⅱ是心肌細胞纖維化的另一風險因素，在RAAS激活的過程中，AngⅡ的合成增加，AngⅡ可以誘導纖維母細胞激活并分泌PCⅢ，促進心肌纖維化的病情進展。特別是高原地區的高血壓患者，雖然流行病學研究顯示高原地區高血壓患者的收縮壓及舒張壓與其他地區并無明顯差異，但其體內的氧化應激水平明顯增強。過度激活的氧化應激水平，可以增加心腦血管疾病意外的發生率，并可以促進動脈血管內皮細胞的損傷，加劇高血壓性心臟病或者動脈粥樣硬化的發展，因此對于高原地區高血壓患者的臨床干預更具有重要的臨床意義。

厄貝沙坦是AngⅡ受體拮抗劑，能夠顯著抑制AT1受體所介導的腎上腺球細胞釋放醛固醇，在降血壓的同時可以有效保護心肌細胞的重塑性病理改變；福辛普利通過抑制RAAS系統的血管緊張素轉換酶，阻止血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ，同樣可以在降血壓的同時抑制RAAS激活導致的纖維化改變。但目前對于兩組治療方式的降壓效果，特別是對于其改善心肌細胞纖維化的對比研究不足，本研究通過分析兩種不同治療方式下的血清纖維化因子的改變，進而為后續臨床上高血壓合并心肌纖維化的診治提供參考。

在高原地區由于氧分壓的不足，心肌細胞缺氧性損傷更為明顯，體內缺氧環境下產生的氧化型自由基增多，心肌細胞損傷和代償性肥厚更為明顯，本研究中納入的病例均為高原地區的高血壓患者。Qiang等研究者通過回顧性分析了45例心肌肥厚患者的血清學資料，認為HA、PCⅢ等心肌纖維化指標的上升往往提示患者病情的持續進展。厄貝沙坦組和福辛普利組治療后的患者血壓均明顯下降，不同的降壓方式均可以顯著改善高血壓患者的血壓水平，而治療后的兩組患者的收縮壓及舒張壓并未見統計學差異，表明厄貝沙坦及福辛普利的降壓效果無明顯差異。對于厄貝坦及福辛普利抑制心肌細胞纖維化的研究發現，兩組患者治療后的血清PCⅢ和HA均明顯下降，提示了治療后兩組患者的心肌纖維化得到了一定程度的抑制，而血清保護性指標NO得到了恢復，NO的上升有利于擴張心肌細胞供應血管，改善缺氧導致的代償性損傷。但需要注意的是，Qiang等研究者認為纈沙坦治療后的血清NO并無明顯改變，這與本研究的結論并不完全一致，考慮可能與研究樣本量的不足、納入排除標準的不一等有關。另外厄貝沙坦組治療后的血清AngⅡ并未見明顯的下降，主要考慮與藥物的活性及血清中藥物有效濃度或者半衰期有關。IVST、LVPW、LVDd、LVM和LVMI等是評估心肌細胞纖維化或者心肌肥厚的重要指標，治療后的兩組患者的相關指標均明顯下降，但并未發現治療后相關指標的差異，提示不同治療方式并不影響影像學或者心肌密度等的改變。

綜上所述，高原地區心肌細胞纖維化的高血壓患者，其體內存在明顯的血清纖維化指標的上升；厄貝沙坦及福辛普利雖然具有相似的降壓效果，但其抑制心肌細胞纖維化的機制并不完全一致，更為深入的細胞信號傳遞機制仍然需要大樣本量的探討。