可溶性晚期RAGE水平與重型顱腦損傷繼發急性肺損傷的相關分析

翁建豐　岑萌　羅立峰

[摘要]目的 揭示血漿可溶性晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）水平對重型顱腦損傷（severe Iraumatic brain iniury，SrBI）繼發急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的預測價值。方法 收集102例STBI患者和50例健康體檢者（對照組），采用ELISA法檢測血漿可溶性RAGE水平，統計分析血漿可溶性RAGE水平的變化及對STBI繼發ALI的預測價值。結果 STBI患者血漿可溶性RAGE水平[（1075.31±420.92）pg/ml]較對照組[（860.01±244.13）pg/ml]顯著增高，差異有統計學意義（P<0.01）。血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml預測STBI繼發ALI有72.41%的靈敏度和80.82%的特異度。同時，血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml可獨立預測STBI繼發ALl（OR=11.40，95%CI=2.33～54.10，P<0.05）。結論 血漿可溶性RAGE水平可協助臨床預測STBI并發ALI。

[關鍵詞]可溶性晚期糖基化終末產物受體；重型顱腦損傷；急性肺損傷

中圖分類號：R651.1 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0356-04

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，STBI）繼發急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是臨床上常見的現象。ALI可加重STRI患者腦缺氧，增加患者死亡率。目前，ALI診斷主要根據臨床癥狀和X線胸片表現，缺乏實驗室輔助診斷指標。晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end prod-ucts，RAGE）是一種多配體結合的跨膜蛋白，可介導ALI肺部免疫應答和炎癥反應。肺泡T型上皮細胞高度表達RAGE，在ALI時，RAGE的可溶性形式液和血液中。外周血可溶性RAGE水平可早期診斷肺炎相關的ALI。本研究檢測STBI患者血漿可溶性RAGE水平，旨在揭示血漿可溶性RAGE水平對STBI繼發ALI的預測價值。

1資料與方法

1.1一般資料：本研究分設外傷組和對照組。外傷組病例來源于2012年8月到2015年8月神經外科收治的STBI患者，共102例，男59例，女43例，年齡18～77歲，平均（41.84±16.50）歲；外傷至入院時間0.5～28.0h，平均（7.21±5.45）h；入院時格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）評分3～8分，平均（5.51±1.65）分；外傷組排除標準：年齡小于18歲、胸腹骨盆等部位嚴重外傷、出血性或缺血性腦卒中病史、近1個月內感染病史和心肝肺腎等器官嚴重疾病史。對照組是同期健康體檢人群，共50例，其中年齡20～75歲，平均（40.41±15.86）歲；男30例，女20例。對照組和外傷組年齡和性別比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。

根據入院后是否發生ALI分成ALI組和非ALI組。ALI組29例，男16例，女13例，年齡18～73歲，平均（43.77±18.05）歲；外傷至入院時間1.0～25.0h，平均（6.88±5.15）h；入院時GCS評分3～8分，平均（4.20±1.29）分；瞳孔散大13例（44.82%），蛛網膜下腔出血21例（72.41%），中線移位（>5mm）16例（55.17%），環池模糊或消失15例（51.72%），進展性出血性腦損傷8例（27.59%），急性創傷性凝血病11例（37.93%），外傷性腦梗死7例（24.14%），急診手術治療19例（65.52%），合并糖尿病7例（24.14%），他汀類藥物使用9例（31.03%）；入院時血糖4.4～34.2mmol/L，平均（12.12±7.11）mmol/L。非ALI組73例，男43例，女30例，年齡18～77歲，平均（41.08±15.90）歲；外傷至入院時間0.5～28.oh，平均（7.33±5.59）h；入院時GCS評分3～8分，平均（6.03±1.49）分；瞳孔散大17例（23.29%），蛛網膜下腔出血35例（47.95%），中線移位（>5mm）21例（28.77%），環池模糊或消失18例（24.66%），進展性出血性腦損傷7例（9.59%），急性創傷性凝血病13例（17.81%），外傷性腦梗死6例（8.21%），急診手術治療35例（47.95%），合并糖尿病10例（13.70%），他汀類藥物使用12例（16.44%）；入院時血糖1.9～18.6mmol/L，平均（8.74±3.40）mmol/L。

1.2方法：對照組體檢時經肘靜脈抽取2ml靜脈血，外傷組入院時同法抽取2ml靜脈血。血標本立即置于無菌EDTA-K₂管中，室溫下3000r/min離心15min，收集血漿于-70℃保存。采用ELISA法檢測血漿可溶性RAGE水平，試劑盒由美國R&D systems公司提供。

ALI診斷標準：STBI患者出現以下現象：呼吸頻數增快、胸部X線檢查顯示雙肺浸潤陰影、采用心導管測定肺毛細血管楔壓≤18mmHg和血氧分壓/吸氧濃度的比值≤300mmHg，即可診斷為ALI。

1.3統計學處理：采用SPSS20.0版統計軟件分析，計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差檢驗，組間兩兩比較采用ISD法，計數資料以例或百分比表示，兩組間比較采用X²檢驗，采用二分類Logistic回歸分析STBI繼發ALI危險因素，采用受試者工作特征（receiver oper-ating characteristic，ROC）曲線評價血漿可溶性RAGE水平對STBI繼發ALI的預測價值。P<0.05為差異

2結果

2.1血漿可溶性RAGE水平的變化：本組STBI患者并發ALl 29例（28.43%）。對照組和外傷組血漿可溶性RAGE水平分別是（860.01±244.13）pg/ml和（1075.31±420.92）pg/m1，外傷組的兩個亞組ALI組和非ALl組血漿可溶性RAGE水平分別是（1434.20±465.37）pg/ml和（932.73±303.04）pg/ml。外傷組血漿可溶性RAGE水平顯著高于對照組（t=3.98，P<0.01）；經方差檢驗，對照組、AIJ組和非ALl組比較，差異有統計學意義（F=32.36，P<0.01），經ISD檢驗，ALI組血漿可溶性RAGE水平顯著高于非ALI組（P<0.01），而非ALI組與對照組血漿可溶性RAGE水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 STBI繼發ALI的危險因素分析：血漿可溶性RAGE水平可顯著預測STBI繼發ALI（曲線下面積=0.81，95%CI=0.73～0.88，P<0.01），且血漿可溶性RAGE水平>119.23pg/ml，預測STBI繼發ALI有72.41%的靈敏度和80.82%的特異度，見圖1。STBI患者入院時GCS評分低、瞳孔散大、中線移位（>5mm）、外傷性蛛網膜下腔出血、環池模糊或消失、進展性出血性腦損傷、外傷性腦梗死、急性創傷性凝血病和血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/mL與STBI繼發ALI顯著相關（均P<0.05），見表1。以ALI為因變量，以入院時GCS評分、瞳孔散大、中線移位（>5mm）、外傷性蛛網膜下腔出血、環池模糊或消失、進展性出血性腦損傷、外傷性腦梗死、急性創傷性凝血病、血糖水平和血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml為自變量，經二分類Logistic回歸分析，見表2。血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml和入院時GCS評分可獨立預測STBI繼發ALI。

3討論

ALT不僅是肺炎、肺癌和胸部外傷等呼吸系統疾病的常見并發癥，也是膿毒血癥、心臟手術刺激和輸注血制品等全身系統疾病或刺激的常見并發癥。呼吸系統非直接損傷所導致的ALI與全身炎癥反應綜合征直接相關。ALI也是顱腦損傷中常見的并發癥，發生率約為30%，本組STBI患者ALI的發生率為28.4%，與之符合。STBI繼發ALI與患者外傷昏迷后誤吸、交感神經興奮增加和急性系統性炎癥反應相關。合并有ALI的STBI患者表現為低氧血癥、呼吸急促和呼吸困難，加重了腦組織缺氧，明顯增強了死亡率。因此，早期診斷或預測STBI后ALI對指導臨床治療有重要意義。

用于ALI診斷和預測的生化標志物主要包括肺泡Ⅰ型及Ⅱ型上皮細胞損傷標志物、炎癥性標記物和反映肺毛細血管通透性改變的標志物三大類。RAGE是一種最早從牛肺組織中分離出來的多配體膜受體，在肺泡Ⅰ型上皮細胞上大量表達，屬于肺泡Ⅰ型上皮細胞損傷標志物。RAGE可與S100/鈣粒蛋白、高遷移率蛋白β1和β淀粉樣肽等配體結合啟動多條信號傳導通路，引起細胞內氧化應激和炎癥反應等，加重肺損傷。ALI時，RAGE可溶性部分可以釋放到血液中。大量研究發現，外周血可溶性RAGE水平對肺炎相關的ALI有較高的診斷價值。

至今，少有研究揭示RAGE在STBI繼發ALI的作用。本研究發現STBI患者血漿可溶性RAGE水平較對照組明顯增高，而ALI患者較非ALI患者也顯著增加，有趣的是，非ALI患者血漿可溶性RAGE水平與對照組比較無統計學差異。這些數據說明，STBI后出現的ALI決非肺部直接損傷造成，可能與神經系統損傷造成的植物神經紊亂或全身炎癥反應有關。本研究通過ROC曲線分析得知，血漿可溶性RAGE水平預測STBI繼發ALI有較高的曲線下面積，也確定了血漿可溶性RAGE的一個水平值（>1197.23pg/m1）預測STBI繼發ALI有72.41%的靈敏度和80.82%的特異度。這說明，血漿可溶性RAGE水平預測STBI后ALI的發生有較高的臨床價值。本研究采用多因素分析發現，GCS評分和血漿可溶性RAGE水平均是STBI繼發ALI的獨立危險因素。GCS評分成為STBI后ALI發生的獨立危險因素已經在既往研究中證實。本研究發現血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml可使STBI患者發生ALI的風險增加11.40，提示RAGE可能參與了顱腦損傷后ALI發生發展的過程，也進一步證明了血漿可溶性RAGE水平對STBI繼發ALI的獨立預測價值。

綜上所述，STBI并發ALI患者血漿可溶性RAGE水平顯著升高，RAGE可能參與STBI后ALI的發生發展過程。血漿可溶性RAGE水平可以獨立預測STBI繼發ALI，檢測該指標可協助臨床對STBI繼發ALI進行早期干預，從而降低顱腦損傷的死亡率。