ACS合并心房顫動患者的抗栓治療研究進展

倪國貞　孫勇

[關鍵詞]心房顫動；急性冠脈綜合征；抗栓；卒中

中圖分類號：R541.4；R541.7 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0337-03

冠心病和心房顫動（AF）在現實臨床中常常共存。由于AF血栓和冠狀動脈內血栓形成機制不同，需采用不同的抗栓治療方法。抗血小板治療是冠心病二級預防及經皮冠狀動脈介入治療（DCI）后支架血栓預防的關鍵，而合適劑量的華法林在預防AF相關卒中和體循環栓塞方面地位舉足輕重。若同時存在以上2種臨床情況，臨床決策常處于兩難境地。在這類患者中如何平衡出血與血栓風險成為現實的課題。

1急性冠狀動脈綜合征（ACS）合并AF的現狀及AF的危害

ACS合并AF患者比例高、預后差，臨床需積極應對，每10例ACS患者中就有1～2例合并AF，ACS患者中合并AF者比例達10%～21%，合并AF顯著增加ACS患者早遠期死亡風險，10項AC臨床研究合并分析顯示AF顯著增加ACS患者短期（1～7天）、長期（8天～1年）死亡風險1.6～2.3倍，所以，ACS患者合并AF需積極應對。

AF患者易致心房血栓，多位于左心耳部位，AF血栓為靜脈血栓或“紅色血栓”，富含纖維蛋白和紅細胞，血小板較少，血栓脫落易致腦栓塞及外周動脈栓塞，AF的主要危害在于血栓栓塞并發癥，抗凝治療主要用于靜脈血栓性疾病的預防和治療，多項隨機對照試驗證實口服抗凝劑（OAC）可有效降低中高危AF患者缺血性卒中風險。

ACS患者的血栓為動脈血栓或“白色血栓”，動脈血栓富含血小板，纖維蛋白相對較少，抗血小板治療用于動脈血栓性疾病的預防和治療，指南一致推薦：ACS患者應接受雙聯抗血小板（如阿司匹林.氯吡格雷）治療12個月。

2循證醫學支持的ACS合并AF的治療方案

何種抗凝和抗血小板藥物聯合是ACS合并AF患者的最優治療方案一直是臨床研究的熱點，抗栓需求與出血風險疊加，促成ACS合并AF抗栓困境。ESC指南建議根據CHA2DS2-VASC評分評估非瓣膜病AF的卒中風險，CHA2DS2-VASc積分=0分，（即<65歲的孤立性AF），沒有危險因素的低風險患者，不推薦抗血栓治療。CHA2DS2-VASc積分≥2分，推薦OAC治療；CHA2DS2-VASc積分=1分，建議使用有效的中風預防治療，主要是OAC抗血小板治療用于拒絕OAC治療的AF患者。ESC指南建議應用HAS-RLED出血風險積分評價AF患者的出血風險，積分≥3分時提示“高危”，出血高危患者在開始抗栓治療（不論使用OAC或者抗血小板治療）后，需要謹慎和常規檢查隨訪。

目前ACS合并房顫臨床抗栓策略主要包括三種方案，雙聯抗血小板治療（DAPT）、雙聯抗血小板治療+1種口服抗凝劑（三聯治療，TT）以及，種抗血小板藥物+1種口服抗凝劑治療（WS）。三種方案各有利弊，應根據CHA2DS2-VASC評分及HAS-BLED出血風險積分綜合評定。

一項薈萃分析顯示：對于有長期OAC適應證行冠脈支架置入的患者，相比雙聯抗栓策略，三聯抗栓治療能有效降低卒中風險，但死亡及心肌梗死（MI）風險無顯著差異，而出血風險顯著增高。該薈萃分析共納入9項研究，其中1428例接受三聯抗栓治療，3753例接受雙聯治療（3533例DAPT：阿司匹林+氯吡格雷，220例WS：華法林.單個抗血小板治療）。

另外丹麥全國性登記研究顯示：三聯抗栓治療早期及晚期出血風險均顯著增高，該研究共納入房顫因MI或PCI住院患者11480例，結果提示：三聯抗栓組的高出血風險從治療初始即以出現，30天出血事件率高達22.6%，比較不同組的早期及晚期出血風險，三聯抗栓組呈持續增高，提示無安全治療窗。

新型P2Y12受體抑制劑帶給臨床更多選擇，長期口服抗凝劑的PCI患者中普拉格雷出血風險高于氯吡格雷，需長期口服OAC的PCI患者中，普拉格雷出血風險較氯吡格雷高3.6倍，而主要心臟事件風險無統計學差異；該研究結果來自于377例需服用OAC的PCI患者（藥物洗脫支架DES）接受ASA+OAC+氯吡格雷（n=356）或ASA+OAC+普拉格雷（n=21）治療6個月。主要終點為心肌梗死溶栓治療6個月時大，小出血，次要終點為死亡/MI/缺血性腦卒中/支架血栓復合終點。ASA+OAC+普拉格雷治療并未帶來臨床獲益，但增加了出血風險。

對于所有ACS患者，持續、規范的12個月氯吡格雷+ASA雙聯抗血小板治療是標準方案；三聯抗栓相比雙聯抗栓，能有效降低腦卒中風險，但死亡及Ⅲ風險無統計學差異，而出血風險顯著增高；新型P2Y12抑制劑的出血風險同樣引發關注。

WOEST研究：OAC+氯吡格雷75mg/日治療1年可顯著減少出血風險達64%。該研究為國際多中心、前瞻性、開放標簽、隨機對照研究（n=573），該研究系首個探討接受nAr治療并行PCI支架植入患者最佳抗栓策略的隨機對照試驗，比較了雙聯療法（OAC+氯吡格雷75mg/日）與三聯療法（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA 80mg/日）的療效和安全性。主要終點：所有出血事件（TIMI標準）；次要終點：復合缺血事件[死亡、MI、卒中、靶血管血建（TVR）及支架內血栓（ST）]各單項的出血、缺血事件。WOEST研究結果顯示：雙聯治療組預防缺血風險不劣于三聯治療組。該研究啟示：對于長期OAC治療并行PCI支架植入患者；OAC+氯吡格雷的雙聯抗栓治療，優于OAC+氯吡格雷+ASA的三聯抗栓治療，在此，加用ASA似為多余的。OAC+氯吡格雷的雙聯治療1年能更有效減少出血風險達64%；雙聯治療組未出現更高的缺血事件，諸如死亡、MI、卒中或支架內血栓形成等；其中，雙聯治療組死亡風險顯著下降。

3 ACS合并AF治療的相關指南推薦

2014AHA/ACC/HRS AF患者管理指南：對于CHA2DS2-VASc積分≥2分的AF患者，在接受血管重建后（PCI或外科手術），選擇口服抗凝劑+氯吡格雷（75mg/天）的治療是合理的（ⅡB）。

2014 ESC/EACTS血運重建指南：低出血風險（HAS-BLED≤2）ACS合并AF患者，不論支架的類型，起始新型口服抗凝劑（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三聯抗栓治療持續6個月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷治療至12個月（ⅡaC）。需口服抗凝治療且高出血風險（HAS-BLED≥3）患者，不論臨床狀況（穩定型冠心病或ACS）和支架類型（RMS或新一代DES），起始（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三聯抗栓治療持續1個月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷雙聯抗栓。（ⅡaC）。接受PCI需要口服抗凝治療的ACS患者，不推薦替格瑞洛和普拉格雷作為初始三聯抗栓的藥物（ⅢC）。

2014 ESC/EHRA/EAPCI/ACCA聯合共識：非瓣膜病AF合并ACS和/或擬接受經皮冠狀動脈或瓣膜介入術患者的抗凝治療管理建議：對于出血風險HAS-RTFD≤2（低危或中危）患者，三聯抗栓治療阿司匹林（A）+氧吡格雷（C）+口服抗凝藥（O）6個月，（O+C）或（O+A）6～12個月，2個月后終身口服抗凝治療；對于出血風險HAS-BLED≥3（高危）患者，三聯抗栓治療（A+C+O）4周，（O+C）或（O+A）4周～12個月，12個月后：終身口服抗凝治療，該共識主要參考出血風險給出治療方案。

2015 ESC NSTE-ACS指南的重要更新，新指南對NSTE-ACS合并AF患者的抗栓藥物管理，推薦依據治療策略和出血風險進行抗栓方案選擇。針對藥物治療或冠狀動脈旁路移植術治療者，推薦口服抗凝藥+一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）雙抗治療，年，之后終生使用口服抗凝藥單藥治療。針對PCI治療者，視出血風險選擇不同抗栓方案，同時在PCI術后，年調整不同方案的用藥時長，1年后終生使用口服抗凝藥單藥治療。在對需長期口服抗凝藥物且植入冠脈支架患者的抗血小板治療推薦中，指南推薦NSTE-ACS合并房顫且出血風險低[CHA2DS2-VASc評分1分（男性）或2分（女性）]的患者，冠脈植入支架后，應考慮使用包含新型P2Y12抑制劑（替格瑞洛或普拉格雷）的雙抗治療替代三聯療法。因為新型P2Y12抑制劑在三聯療法中目前仍缺乏充分的臨床研究證據，因此不予推薦。

2015中國STEMI診斷和治療指南，STEMI合并AF需持續抗凝治療的直接PCI患者，建議氯吡格雷600mg負荷，以后每天75rag（Ⅱa，B），CHA2DS2-VASC評分≥2分的AF患者，心臟機械瓣膜置換術后或靜脈血栓栓塞患者應給予華法林治療，但須注意出血（I，C），合并無癥狀左心室附壁血栓患者應用華法林抗凝是合理的（Ⅱa，C），DES后接受雙聯抗血小板治療的患者如家用華法林時應該控制1NR在2.0到2.5（Ⅱ b，C），出血風險大的患者可應用華法林加氯吡格雷治療（Ⅱa，B）。

4 ACS合并AF治療的前景展望

A ACS患者合并AF的抗栓治療待解決的3個問題，所有患者是否均需要三聯治療，新型口服抗凝藥是否可聯用抗血小板治療，新一代P2Y12抑制劑的應用前景。

為期6個月的MANJUSRI研究，為隨機，開標簽，對照，多中心研究，入組患者為接受藥物涂層支架的永久性AF患者（CHA2DS2-VASC評分≥2）296名，治療方案為氯吡格雷.阿司匹林.華法林對比替格瑞洛+華法林，主要終點：6個月的根據TIMI分級判斷的出血。RT=AF研究，為隨機，開標簽，多中心研究，入組患者有新發、陣發性、持續性、永久性非瓣膜性AF病史的冠心病PCI后患者420名，治療方案為利伐沙班+替格瑞洛對比華法林+氯吡格雷+阿司匹林，主要終點：12個月是主要或臨床相關非主要出血情況。以上兩個研究為新一代P2Y12抑制劑臨床研究，期待為ACS患者合并AF的抗栓治療提供新的治療方案。

ACS合并AF患者抗栓需求與出血風險疊加，該類患者選擇抗栓治療方案之前應充分評估其血栓栓塞和出血風險，個體化選擇抗栓治療方案，使臨床獲益最大化。對于不適宜使用華法林者，氯吡格雷+ASA可顯著降低AF患者主要血管事件風險，且不增加致死性出血風險；三聯治療相比雙聯抗栓，能有效降低卒中風險，但死亡及Ⅲ風險無統計學差異，而出血風險顯著增高；三聯抗栓時應密切監測抗凝強度，維持國際標準化比值在2.0～2.5。正在進行的MANJUSRI研究、RT-AF研究將為最優抗栓方案提供更為充分的循證醫學證據。