經皮冠狀動脈介入治療術后血小板減少的原因分析與治療策略

劉帥　竇克非

[摘要]血小板減少癥在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronany intorvention，PCI）術后患者中并不少見，并且與患者近期、遠期不良事件強烈相關。PCI術后多種用藥及治療均會導致血小板減少。正確識別血小板減少的原因對臨床治療至關重要。本綜述重點闡述PCI術后血小板減少癥的發生率、病因分析、治療策略及危險因素。

[關鍵詞]血小板減少癥；經皮冠狀動脈介入治療

中圖分類號：R318 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0333-05

目前經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coro.nary intervention，PCI）在全國廣泛開始，手術數量逐年增加，血小板減少癥在PCI術后的患者中并不少見。PCI術后患者需要合并的多種藥物治療包括抗血栓藥物如普通肝素、低分子肝素及抗血小板藥物如噻吩并毗啶類、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（glyco-proteinⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）及在危重患者使用的主動脈球囊反搏（intraaortic balloon pump，IABP）均會導致血小板減少癥的發生。越來越多的研究報告顯示：血小板減少癥與患者PCI術后近期、遠期不良事件存在強烈相關性。積極預防血小板減少癥的發生，正確識別血小板減少癥的病因，合理采取治療對改善患者預后具有重要意義。現重點闡述PCI術后血小板減少癥的發生率、病因、危險因素及治療策略。

1血小板減少癥的發生率及對預后的影響

目前血小板減少癥的診斷標準主要有兩種：（1）血小板計數閾值小于100×109/L；（2）血小板計數閾值小于150×10⁹/L或血小板計數較基準線下降50%以上。TARGET研究、REPLACE-2研究、CADIL-LAC研究及HORIZON-AMI研究采取血小板計數低于100×10⁹/L作為診斷標準，得出PCI術后患者血小板減少癥發生率分別為2.9%、2.4%、2.5%、4%。ACUTIY研究及CRUSAD研究則采取血小板計數低于150×10⁹/T或血小板計數較基準線下降50%以上作為診斷標準，得出急性冠脈綜合征（ACS）住院患者血小板減少癥發生率分別為6.8%、13.6%。DeLabriolle等只采取血小板計數較基準線下降程度為診斷標準，得出PCI術后患者中度血小板減少者（下降25%～49%）占14%，重度血小板減少者（下降50%以上）占2.3%；采用150×10⁹/L作為診斷標準無疑增加了診斷的靈敏度，能提高臨床警覺性，利于血小板減少癥的早期識別，但因為存在一些假陽性結果從而減低了特異度和陽性預測值。無論采取哪種診斷標準，合并血小板減少癥的患者其近期、遠期不良事件均明顯增加。GRACE研究表明在52647名ACS的患者中，血小板減少癥與其出血、再梗死、腦卒中發生率增高相關。ACUITY研究共納入13819例中高危ACS患者，其中7789例患者在血管造影后行PCI，結果表明合并血小板減少癥的患者較血小板計數正常的患者其30天內發生大出血率（14%vs4.3%，P<0.01）及1年死亡率（6.5%vs 3.4%，P<0.01）均明顯增加，并得出血小板減少癥是ACS患者30天內發生大出血及1年死亡率的獨立預測因子。CRUSADE研究表明在36182名非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者中，其住院期間死亡率及出血風險與血小板減少程度密切相關，即使輕度的血小板減少（100～149×109/L）也增加了患者出血（校正后比值比[OR]3.76；95%可信區間[CI]3.43～4.12）及死亡（校正后比值比[OR]2.01；95%可信區間[CI]1.69～2.38）風險。其住院期間合并心力衰竭、心源性休克、再梗死、腦卒中等不良事件也明顯增加。

2血小板減少癥的病因與治療策略

2.1乙二胺四乙酸（EDTA）依賴性假性血小板減少癥：EDTA鹽作為抗凝劑，可使血液不凝固，并保持紅細胞、白細胞、血小板體積及形態不發生改變，從而進行血細胞計數和分析，是國際血液學標準化委員會推薦的血液抗凝劑。但EDTA偶可促使或誘導血小板相互聚集、堆積和發生衛星現象，致使全自動血細胞計數儀不能確認血小板，導致血小板計數假性減低，臨床表現為無出血現象的重型假性血小板減低。有觀點認為該現象與血小板表面存在某種隱匿性抗原有關。治療策略：做外周血涂片染色鏡檢，看有無血小板聚集成堆或成簇現象，并改行枸櫞酸鈉抗凝管復檢來得到準確的血小板計數結果。

2.2藥源性血小板減少癥：

2.2.1肝素：廣泛應用于DCI圍手術期血栓的預防和治療。肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thmmbocytopenia，HIT）是由于肝素與使用者體內血小板釋放出的血小板因子4（platelet factor 4，PF4）結合，形成DWA/肝素復合物，此復合物激活免疫系統產生抗DWA/肝素抗體，觸發血小板活化、引起血小板凝集、形成血栓素，增加凝血反應，并造成血管內皮細胞損傷，最終導致繼發血栓形成及消耗性血小板減少。接受普通肝素治療者HIT發生率1%～3%，接受低分子肝素治療者HIT發病率為0.43%～1.34%。HIT個最常見的臨床表現是血小板下降和血栓形成。其他罕見的并發癥包括皮膚壞疽、腎上腺出血性壞死及靜脈注射肝素后類過敏反應。血小板計數降低常為HIP的首發表現，血小板下降幅度常>50%，但一般不低于20×10⁹/L。血栓形成發生率約占HIT20%50%，以深靜脈血栓多見，包括下肢靜脈血栓、肺靜脈栓塞等，靜脈血栓高于動脈血栓，發生比例約為4：1。而動脈血栓多發在血管受損的情況下（如手術、插入導管等）。HIT個診斷主要依靠血小板計數的動態改變和臨床表現。Warkentins 4Ts評分系統操作簡便，可操作性強，目前被歐洲及美國的HIT個指南所推薦。該系統對患者從.個方面分別進行評分，每項0～2，分，將.項得分相加，總分0～3分為低度可能，4～5分為中度可能，6～8分為高度可能，見表1。

Cuker等E133經過大量臨床驗證得出高概率（6～8分）陽性預測值為0.64；中概率（4～5分）陽性預測值為0.14；低概率（0～3分）陰性預測值為0.998。建議臨床評估HIT低概率風險人群暫不改變當前治療方案，中高度概率人群則進行實驗室檢查確認。目前實驗室檢查包括：（1）肝素DWA抗體檢測：主要用于測定抗肝素-PF4復合物的球蛋白，包括TgG、TgA和TgM。檢測方法有酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、微粒凝膠免疫測定法（DaGIA）、新型快速免疫層析法、免疫比濁法。FLISA檢測過程相對簡單，目前為HIT的實驗室檢查項目的首選檢測。肝素DWA抗體檢測陰性預測值近100%。因此可作為疑似患者的排除工具，并獲得歐洲及美國HIT管理指南的Ⅰ類推薦。（2）血小板功能檢測：包括肝素誘導血小板聚集實驗（heoarin-induced platelet activation assayHIPA）和血清素釋放實驗（serotonin-mlease assay SRA）。HIPA及SRA均具有較高的特異度和靈敏度，是診斷HIT的金標準，但由于其檢測周期長、缺乏標準化技術，且SRA需要使用放射性同位素（14C）作為示蹤物，難以在臨床廣泛開展。

治療策略：對接受肝素治療的患者經常進行血小板計數檢查是預防并及時發現HIT的重要措施。臨床中高度或高度可疑HIT個時應立即停用肝素類藥物，同時開始非肝素類抗凝藥物替代治療。目前可用于HIT個替代治療的抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑：比伐盧定、阿加曲班和Xa因子抑制劑達那肝素、磺達肝癸鈉。2012，年美國胸科醫師學會（ACCP）指南建議：（1）腎功能正常的HIT個患者，建議使用阿加曲班、比伐盧定、達那肝素作為抗凝藥物（2C類）。HIT伴腎功能受損者，推薦使用阿加曲班（2C類）。（2）擬行急診心臟手術的急性或亞急性HIT患者，推薦使用比伐盧定替代其它抗凝和抗血小板藥物（20類）。（3）擬行PCI的急性或亞急性HIT患者，推薦使用比伐盧定（2C類）或阿加曲班（2C類）。（4）HIT個伴嚴重血小板減少的患者，僅當發生出血或擬行出血高風險的有創性操作時給予血小板輸注治療（2C類）。

2.2.2 GPI：目前廣泛應用于急性冠脈綜合征及行PCT的患者，用于預防心臟缺血事件的發生。臨床常用的GPI包括嵌合抗體阿昔單抗及可逆的小分子抑制劑依替巴肽、替羅非班都會引起部分患者發生血小板減少癥。發生機制尚不明確，多認為可能由于血液中預先存在血小板表面抗體，GPI可以誘發血小板表面糖蛋白受體的變構，導致產生新的抗原決定簇，從而被在血漿中已經存在的抗體識別結合而被清除。目前尚無實驗室檢查可以檢測出這些抗體，其診斷主要依靠臨床表現及患者是否有既往應用過GPI的病史。CPI相關的血小板減少癥通常發生于首次用藥后1～24h內，并且血小板計數可能突然降至20×10⁹/L。少數情況下也會發生于首次用藥后5～8天。與HIT因高凝狀態及血管內皮損傷而主要表現為血栓形成不同，GPT相關的血小板減少癥主要表現為出血，多發生于重度血小板減少的患者。目前國內常用的GH為鹽酸替羅非班，PRISM研究顯示鹽酸替洛非班致血小板減少發生率為1.1%，重度血小板減少發生率為0.4%；PRISM-PLUS研究顯示鹽酸替洛非班致血小板減少發生率為1.3%，重度血小板減少發生率為0.5%。王靜等系統回顧了7個臨床觀察研究得出：鹽酸替羅非班致血小板減少發生率為1.8%，重度血小板減少發生率為0.8%。老年（>65歲）、低體質指數和低初始血小板計數（<180×10⁹/L）是獨立的鹽酸替羅非班致血小板減少的危險因素。PCI術前及術后加強監測血小板計數是早期發現GIT的關鍵，建議應用GPI后2～4h及24h及時復查血常規。

治療策略：（1）血小板計數在50～100×10⁹/L時，每2小時監測血小板值，如呈下降趨勢或合并出血時則停用GPI，多數患者血小板計數1～6天可恢復正常。（2）血小板計數在20～50×10⁹/L時，停用GPI及肝素類抗凝藥物。（3）血小板計數在10～20×10⁹/L或合并出血時考慮停用抗血小板聚集類藥物阿司匹林及氯吡格雷。（4）血小板計數<10×10⁹/L或出現致命性出血（腦、肺、心包）時考慮靜脈輸注血小板，并且靜脈輸注免疫球蛋白已被證實臨床有效。

2.2.3噻吩并毗啶類：該類藥物很少引起血小板減少癥，在PCT術后患者發生率約0.02%。噻吩并吡啶類相關的血小板減少癥通常表現為經典的血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thmmbocvtopenic purpura，TTP），典型臨床表現為發熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、腎功能損害、神經系統癥狀體征。機制為免疫相關，并認為與一種抗體介導的金屬蛋白酶ADAMTS13活性減低相關。噻氯匹啶相關TIP發生率較氯吡格雷高，病例報告較多，其因為導致粒細胞缺乏等副作用已在臨床很少應用。目前臨床廣泛應用的氯吡格雷相關TTP發生率較低，治療經驗多基于少數病例報告，一般多在用藥，周內發生，常表現為輕度的血小板減少及LDH升高，微血管病性溶血性貧血，但腎功能受損較重。目前認為與微血管內皮損傷相關，實驗室檢測其金屬蛋白酶ADAMTSI3活性并無減低。診斷常常根據臨床表現，Rose和Eldor評分系統是基于患者血小板計數、血紅蛋白值、血肌酐值、神經系統功能四方面，每項0～2分，得分≥4～8分高度懷疑TTP。

應對策略：（1）血漿置換是主要的治療方法，持續應用到患者神經癥狀緩解，LDH恢復正常及血小板計數穩定在150×109/L以上2～3天。（2）血小板輸注只在合并致命性出血時考慮。（3）可以口服足量激素及葉酸。（4）血小板>50×10⁹/T時考慮應用阿司匹林及預防劑量的低分子肝素。（5）如貧血嚴重，必要時可考慮輸注紅細胞。

2.2.4其它藥物：其他PCT術后患者可能應用的藥物如他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑、磺胺類降糖藥、噻嗪類利尿劑和某些抗生素偶可引起血小板減少癥，但發生率極低，在排除其它病因后方可考慮。

2.3 IABP相關的血小板減少癥：IABP目前廣泛應用血流動力學不穩定的PCT患者。TARp球囊的抽氣放氣會機械破壞循環中的血小板，從而導致血小板減少癥，是PCT術后血小板減少癥的常見原因。TARO患者中，采取血小板<150×10⁹/T診斷標準，其發生血小板減少癥者約占43%～58%。通常血小板減少程度較輕，血小板計數<50×10⁹/L者不足10%。大部分患者在置入T ARim后血小板計數開始降低，至第3～4天達到相對穩定，IARP移除后2～3天恢復基線值。治療策略：由于使用IARP患者通常接受低分子肝素、GPI、噻吩并毗啶類等其他可能造成血小板減少的藥物治療，所以明確血小板減少的原因至關重要，在除外其他病因、病情允許的情況下盡早移除.ABP能夠減少相關血小板減少癥的發生。

3PCI術后血小板減少的危險因素

目前尚無統一的危險因素標準。CADILLAC研究顯示危險因素為非胰島素依賴性糖尿病、低體重、低初始血小板數值。ACUTIY研究顯示危險因素為高齡、男性、受損肌酐清除率、低初始血小板數值、陳舊性心肌梗死、既往冠狀動脈旁路移植術病史。CRUSADE研究顯示危險因素為低體質指數、心力衰竭、低血壓、入院時心動過速、腎功能受損、低初始血小板數值。因此合并上述危險因素的高危患者應警惕血小板減少癥的發生，住院期間密切監測血小板數值，合理選用抗血小板及抗凝藥物。

4結論與展望

綜上所述，血小板減少癥在PCI術后患者中已不少見，多種藥物及治療均會導致其發生，且與患者術后近期、遠期不良事件發生密切相關。早期識別、明確病因、合理用藥能有效改善患者預后。為了解決這一問題，需要更多地大規模研究來明確PCI術后患者血小板減少癥發生的危險因素，并制定適合國人的血小板減少癥診斷標準，提高對血小板減少癥的診斷及治療水平。