淺析一種新型聯苯類手性雙膦配體的合成

夏旭建，鄭昀紅，李晶

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

農藥化工

淺析一種新型聯苯類手性雙膦配體的合成

夏旭建，鄭昀紅，李晶

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

簡述了手性雙膦配體的發展簡史和新型手性雙膦配體SEGPHOS的合成方法。在傳統方法的基礎上進行關鍵改進，5-溴胡椒環經格氏反應得到5-胡椒環基氧化二苯基膦、經二（異丙基）氨基鋰化后用無水氯化鐵氧化偶聯合成關鍵中間體膦氧化物SEGPHOSO2。“一鍋煮”的方法簡化了操作過程，特別是后處理更簡單，粗品更容易純化。使用（2S,3S)-二苯甲酰酒石酸進行拆分、最后經三氯氫硅烷還原得到手性雙膦配體SEGPHOS。

手性；膦配體；SEGPHOS；合成

0 前言

近半個世紀以來，在手性技術研發和應用領域，不對稱催化技術取得了很大的進展，已經成為不對稱合成技術的研發重點。高效手性膦配體的設計和合成在不對稱催化領域中顯示出越來越重要的作用，是研究者非常關心的重要課題。

日本的Noyori教授等在80年代初合成了第一個手性雙膦配體BINAP，它具有聯萘C2軸對稱性，在脫氫氨基酸的不對稱催化氫化中得到了應用，獲得產品的光學純度ee值[1]幾乎達到100%。在簡單酮和β-酮酸酯的不對稱氫化中，BINAP也取得了成功。日本的Takasago香料公司在1984年使用催化劑BINAP-Rh成功完成（-）-薄荷醇的合成工藝路線[2]，燃起了科學界對此類膦配體合成的持續研究熱情。現在具有C2軸的聯芳基手性膦配體已經變成不對稱合成技術應用中最關鍵的配體，如BICHEP[3]、BIPHEMP[3]、MeOBIPHEP[3]、SEGPhos[4]、TunePhos[5]和具有聯吡啶結構的P-PHOS[6]等手性膦配體。

雖然市場上已經可以買到很多膦配體，但尋找更加容易合成和相對更便宜的膦配體一直是人們的追求。膦配體的化學結構設計，尤其是在可能帶來的高催化活性和高立體選擇性方面是最重要的考慮。在過去的幾十年中，新穎手性膦配體的發現和合成工藝路線也獲得了不少進展。

在不對稱氫化應用中，手性雙膦配體SEGPHOS表現優秀，這個具有新穎聯苯結構雙膦配體的合成方法得到人們的極大關注，各種不同的合成路線被不斷嘗試。現有文獻中經典的合成路線多數以胡椒環為起始原料，經過二苯基膦酰氯鄰位膦化、單質碘代、然后在DMF溶劑中使用催化劑銅粉進行烏爾曼偶聯反應得到消旋雙膦氧化物，再使用二苯甲酰酒石酸拆分雙膦氧化物，最后經三氯氫硅烷還原得到手性雙膦配體SEGPHOS。以烏爾曼偶聯反應為基礎的方法是該配體合成最早和經常使用的合成路線，此方法合成反應步驟，如圖1。

1 新合成路線淺析

在傳統方法的基礎上進行一些關鍵改進，采用合成路線二制備（圖2）。首先從廉價易得的胡椒環原料出發，以綠色環保的NBS溴化方法制得5-溴胡椒環，再經過格氏反應得到中間體5-胡椒環基氧化二苯基膦、經LDA即二（異丙基）氨基鋰化后用無水氯化鐵氧化偶聯合成混旋的膦氧化物關鍵中間體SEGPHOSO2。以無水三氯化鐵代替了傳統路線中偶聯反應所需較為昂貴的碘和銅粉，無水三氯化鐵廉價易得，并能以“一鍋煮”的方法一步完成氧化偶聯反應。不但操作步驟簡化，特別是后處理更簡單，粗品更容易純化。使用（2S，3S）-二苯甲酰酒石酸進行拆分、最后經三氯氫硅烷還原得到手性雙膦配體SEGPHOS。

Scheme_1

1.1 中間體5-胡椒環基氧化（二苯基）膦的合成經由自合成的5-溴胡椒環，經過鎂屑處理得到格氏試劑，再和二苯基膦酰氯反應得到該中間體。粗品HPLC純度94%，甲苯重結晶后HPLC純度＞98.5%，甲苯重結晶收率60%，經篩選其他溶劑都不太適合用作重結晶溶劑。

1.2 關鍵中間體（RS）-4，4’-二（5-胡椒環基氧化二苯基膦）的合成

5-胡椒環基氧化（二苯基）膦在無水無氧THF溶劑中，經二異丙基氨基鋰（LDA）鋰化，用無水FeCl3二分子氧化偶聯，順利合成該中間體小樣，合成收率約50%～60%。反應混合物經3次酸洗、水洗后得到粗品，粗品用8倍體積重量比的乙酸乙酯重結晶得到HPLC含量95%的消旋體。

Scheme_2

1.3 （RS）-4，4’-二（5-胡椒環基氧化二苯基膦）的拆分

消旋體（RS）-4，4’-二（5-胡椒環基氧化二苯基膦）拆分典型條件為10 g（RS）-二膦氧化物溶解于30 mL甲醇，慢慢加入6 g拆分劑（+）-DBT即（+）-二苯甲酰酒石酸的18 mL甲醇溶液，加入后析出固體，升溫回流10 min后冷卻到室溫，過濾出白色固體為R-二膦氧-（+）-DBT復合鹽，干燥后得6.5 g白色固體。所得復合鹽懸浮在60 mL二氯甲烷中，加入30 mL 1 mol/L NaOH溶液游離出R-二膦氧化物，二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥8 h后脫溶得R體。余下殘余物NaOH溶液解離萃取后用乙酸乙酯重結晶得（S）-Segphos膦氧化物中間體。配置氯仿溶液測定旋光度，兩個立體異構體旋光度分別是+170℃和-165℃（室溫25℃，1.25 g溶解于25 mL甲醇溶液），符合文獻值165℃。

1.4 （S）-Segphos手性膦配體的合成

3 g（S）-Segphos膦氧化物中間體在甲苯溶劑中用3倍摩爾量三氯硅烷，1.2倍摩爾量的N，N-二甲基苯胺催化回流反應12 h，脫溶柱層析幾乎定量地獲得2.9 g（S）-Segphos手性膦配體，測室溫下旋光度符合文獻值。此類官能團轉化的立體構型在所用反應條件下都會永久保持。

[1]Miyas hita A，Yasuda A，Takaya H，et al.Synthesis of 2，2'-bis（diphenylphosphino）-1，1'-binaphthyl（BINAP），an atropisomeric chiral bis（triaryl）phosphine，and its use in the rhodium（I）-catalyzed asymmetric hydrogenation of. alpha.-（acylamino）acrylic acids[J].J.Am.Chem.Soc.，1980，102：7933.

[2]Kitamura M，Suga S，Kawai K，et al.Catalytic asymmetric induction.Highly enantioselective addition of dialkylzincs to aldehydes[J].J.Am.Chem.Soc.，1986，108：6071.

[3]（a）Schmid R，Cereghetti M，Heiser B，et al.Axially dissymmetric bis（triaryl）phosphines in the Biphenyl series：Synthesis of（6，6′-dimethylbiphenyl-2，2′-diyl）bis（diphenylphosphine）（‘BIPHEMP’）and analogues，and their use in Rh（I）-catalyzed asymmetric isomerizations of N，N-diethylnerylamine[J].Helv.Chim.Acta，1988，71：897.（b）Schmid R，Foricher J，Cereghetti M，et al.Axially dissymmetric diphosphines in the biphenyl series：synthesis of（6，6′-dimethoxybiphenyl-2，2′-diyl）bis（diphenylphosphine）（‘MeO-BIPHEP’）and analogues via an ortho-Lithiation/Iodination Ullmann-Reaction approach[J]. Helv.Chim.Acta，1991，74：370.（c）Schmid R，Broger E A，Cereghetti M，et al.Chiral ligands：From arene chemistry to enantioselective catalysis[J].Pure.Appl. Chem.，1996，68：131.

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[5]Zhang Z，Qian H，Longmire J，et al.Synthesis of chiral bisphosphines with tunable bite angles and their applica tions in asymmetric hydrogenation ofβ-ketoesters[J].Org. Chem.，2000，65：6223.

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Synthesis of a Novel Chiral Diphosphine Ligand

XIA Xu-jian，ZHENG Yun-hong，LIJing
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

This paper briefly described the development history of chiral diphosphine ligands.The key improvement based on the traditional synthetic method.The relative phenyl phosphine dioxide was obtained by Grignard reaction from 5-bromo pepper ring compound.Key intermediates of bisphosphine dioxide SEGPHOSO2was prepared by oxidative coupling with LDA and anhydrous ferric chloride.The“one pot”method simplify the operation process，especially the postprocessing was more simple and easier purification of the crude product.Using（2S,3S）-Dibenzoyltartaric acid as optical resolution reagentand by reduction,the chiral SEGPHOS was obtained.

chiral；phosphine ligand；SEGPHOS；synthesis

1006-4184（2016）11-0009-03

2016-95-19

夏旭建（1971-），男，工程師，現從事有機合成工作。E-mail：xiaxujian@sinochem.com。