生物治療策略治療惡性淋巴瘤的臨床效果

李想才　簡航宇（廣東省博羅縣人民醫院　博羅　516100）

·綜述·

生物治療策略治療惡性淋巴瘤的臨床效果

李想才簡航宇（廣東省博羅縣人民醫院博羅516100）

近年來，惡性淋巴瘤的臨床發病率有明顯的增長趨勢，對人類健康造成了嚴重威脅，傳統的放療、化療、手術方法治療惡性淋巴瘤的療效有限，療效往往不盡如人意。近幾十年來，隨著免疫學及生物技術的發展進步，生物治療策略在惡性淋巴瘤治療中的應用越來越廣泛。在傳統化療基礎上，聯用蛋白抑制劑、單克隆抗體、腫瘤疫苗等生物治療方案，有助于提高臨床療效，降低不良反應發生率，延長遠期生存期。本文現針對生物治療策略在惡性淋巴瘤治療中的應用進展，做一簡略的綜述。

惡性淋巴瘤 生物治療策略 免疫治療

統計數據顯示［1］，NHL（非霍奇金淋巴瘤）在近30年內的發病率提高了1倍左右，NHL發病率的迅速增長與多種因素有關，比如環境污染、HIV感染、人口老齡化等。一項前瞻性實驗研究顯示，在侵襲性NHL治療方案中，CHOP（環磷酰胺-阿霉素-長春新堿-強的松）化療方案與之前的第二、三代化療方案比較，生存優勢并不顯著，反而毒性有所增加。由此可見，對惡性淋巴瘤采用傳統化療藥物已難以獲得理想的治療效果，所以有必要另辟蹊徑，探尋一種全新的治療方案。隨著免疫學及生物技術的發展進步，抗癌藥物也從過去的“細胞毒性攻擊”逐漸向“非細胞毒性調節”轉變。

1　主動免疫治療

所謂的主動免疫治療，就是指在宿主的誘導下，機體自動產生的一種拮抗腫瘤的免疫效應。主動免疫治療以疫苗接種為主，對于治療后僅有較小殘余病灶者以及腫瘤緩解期病例，進行疫苗接種可獲得最佳的效果。主動免疫治療常用的疫苗有DNA疫苗、獨特型疫苗、樹突細胞（DC）疫苗3類。
1.1 DNA疫苗：此類疫苗具有制備簡單的優點，廣受臨床關注。DNA在進入人體后，會產生編碼蛋白質，直接將編碼蛋白抗原的基因克隆到真核表達載體中，即可制成腫瘤疫苗。將疫苗注入人體，會產生抗原蛋白，從而誘導機體產生免疫反應。現階段關于治療惡性淋巴瘤的DNA疫苗研究，以B細胞淋巴瘤居多，在動物模型實驗中表現出了良好的免疫效果。
1.2 DC疫苗：樹突細胞是生物學領域公認的有效的抗原呈遞細胞（APC），樹突細胞可表達MHC分子（Ⅰ、Ⅱ類及刺激分子），所以可活化毒T細胞，呈遞特異抗原，經體外腫瘤抗原孵育，再輸注到患者體內，即可誘導機體產生特異性免疫效應［2］。
1.3獨特型疫苗：在淋巴瘤表面，有一種獨特型抗原，具有良好的自身免疫作用，可作為主動免疫治療中的特異性腫瘤抗原，能激活免疫監視系統，殺滅殘留癌細胞，以治愈淋巴癌。抗獨特型抗體是在獨特性抗體（IdAb）誘導下產生的，具有抗原替代作用，可誘導產生免疫應答。國外有文獻報道［3］，這種獨特型疫苗可誘導產生殺傷性T淋巴細胞（CTL）和特異性抗體，臨床研究證實，應
用該疫苗治療化療后濾泡性淋巴瘤，具有明顯的療效。

2　被動免疫治療

2.1免疫放射療法：基本上所有的B細胞會表達CD20。目前，經美國食品藥品管理局批準的用于免疫放射治療的藥物有2種：Bexxar、Zevalin，CD20是二者共同的標識抗體。其中Zevalin是一種免疫螯合物，有效成分為鼠源性抗CD20抗體，該藥物也是治療惡性淋巴瘤最常用的放射免疫藥物。Zevalin是利用射線殺滅癌細胞的，在進入人體后，可與腫瘤表面抗原結合直接產生作用，對內部血供差、體積較大的腫物仍有顯著效果。比起單用美羅華，Zevalin發出的粒子的穿透力更強，所以對腫瘤細胞的殺傷能力也更強。對于化療后復發的、美羅華難治愈的、CD20陽性的濾泡性非霍奇金淋巴瘤（FL），臨床多應用Bexxar進行免疫放射治療。Bexxar可引起骨髓抑制等副作用，有過烷化劑應用史者，還可能發生急性白血病和骨髓增生異常綜合征［3］。在應用該藥物前，必須對骨髓情況進行評價，對于骨髓功能不良或癌細胞侵犯骨髓＞25%者，均不建議應用Bexxar或Zevalin進行治療。

2.2單克隆抗體療法

2.2.1抗CD20抗體：美羅華（即利妥昔單抗）是人-鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，在人體內不會引發人抗鼠抗體。FAD（美國食品藥品管理局）在1997年批準利妥昔單抗可用于治療難治性、復發性、CD20陽性的濾泡性或低度惡性B細胞NHL，該藥物也是首個治療腫瘤的單克隆抗體［4］。美羅華的抗腫瘤機制為：補體依賴性殺傷作用（CDC）、抗體依賴性殺傷作用（ADCC）、化療增敏作用、誘導細胞凋亡作用。有臨床研究顯示［5］，對難治性、復發性FL采用美羅華進行治療，對bcl-2基因重排進行檢測結果顯示，在分子學層面的總緩解率達48%，6%為完全緩解，中位腫瘤進展期12個月，再次應用美羅華治療復發者，緩解率仍較高（40%），中位腫瘤進展期為17個月。另外，國外還有研究顯示，對復發性CD20陽性各亞型HD（霍奇金氏?。┗颊摺⒘馨图毎餍虷D患者應用美羅華均有效。

2.2.2抗CD22抗體：在腫瘤B細胞及正常B細胞中，均有廣泛的CD22抗原表達，抗CD22抗體是對針對CD22抗原的人源性IgG（免疫球蛋白G）單克隆抗體。該抗體主要對彌漫性大細胞淋巴瘤、濾泡型裂細胞性淋巴瘤產生抗腫瘤效應。對于耐美羅華的淋巴瘤，抗CD22抗體有效。單用抗CD22抗體或與美羅華聯用治療難治性或復發性侵襲性、惰性NHL，均具有顯著的療效，毒副反應少，安全性高。

2.2.3抗CD52抗體：在正常的B淋巴細胞、T淋巴細胞及惡性淋巴細胞中，CD52均有高表達，但在造血干細胞中無表達。該抗體是一種針對CD52抗原的人源性單克隆抗體。早在2001年，抗CD52抗體就被FDA批準用于臨床治療。目前，關于抗CD52治療惡性淋巴瘤的作用機制還沒有明確闡釋，在體外作用方面，該抗體與美羅華較為相似。該抗體對脾臟、骨髓、血液病變的療效尤為顯著，但對淋巴結病變的療效相對較差。有研究顯示，對慢性淋巴細胞白血病應用抗CD52抗體治療的有效率達33%。乏力、腹瀉、呼吸困難、惡心嘔吐、低血壓、皮疹、畏寒、發熱等，均是應用抗CD52抗體后的常見副反應。

3　過繼免疫治療

過繼免疫治療，是指取有腫瘤免疫力的供者的淋巴細胞，輸送至腫瘤患者體中，或者取患者免疫細胞，經體外活化增生后送入體內，從而讓免疫細胞發揮抗腫瘤作用，達到治愈疾病的目的［6］。按照細胞抗原特異性，可分為非特異性和特異性兩類，非特異性過繼免疫療法的作用機制包括：細胞因子誘導殺傷作用（CIK）、淋巴因子殺傷作用（LAK）、自然殺傷T細胞作用；特異性過繼免疫療法主要為利用人脾細胞產生的細胞毒性T細胞殺滅腫瘤細胞。

國外有研究，將EBV陽性HL患者分為兩組，一組給予EBV CTL靜脈注射，另外一組進行氟達拉濱化療，化療3d后給予EBV CTL（EB病毒特異性CTL）靜脈注射，結果表明前一組在用藥后21個月內均未發現新病灶，后一組病情也有明顯緩解，病情無進展維持7個月1例，這說明對EBV陽性HL者進行免疫治療，是顯著有效的。

4　靶向治療

在淋巴瘤的臨床治療中，靶向治療藥物對癌細胞的起效更早，對正常細胞的作用較少，所以在減少毒副作用方面具有明顯優勢。Bcl-2是一種抗凋亡分子，在多種腫瘤獲得性耐藥株及天然耐藥株的形成中，bcl-2均發揮重要作用［7］。在多種T細胞淋巴瘤標本中，均可檢出bcl-2呈高表達，有臨床研究顯示，對難治性、復發性T細胞淋巴瘤且有較好耐受性的患者實施bcl-2靶向基因治療，具有顯著的治療效果，療效明顯優于未實施化療者，與美羅華聯用，效果更佳。

5　總結

惡性淋巴瘤的種類繁多，臨床亞型的臨床表現各異，所以在選擇生物治療策略時，應根據不同的亞型分類，采取治療方式，同時結合預后、病情等情況實施個性化治療，以保證治療效果。參考文獻

［1］文欽，李忠俊，張曦，等.以自體造血干細胞移植為中心的序貫療法在惡性淋巴瘤治療中的應用 ［J］.中國輸血雜志，2011，24 （1）：21-22.

［2］劉彬，張秀華，平濤，等.惡性淋巴瘤的生物治療策略［J］.藥學進展，2012，36（5）：207-215.

［3］張曦，陳幸華.生物治療——血液腫瘤治療的新模式［J］.重慶醫學，2010，39（14）：1785-1786.

［4］楊雷，龔玉萍，楊曦，等.惡性淋巴瘤1126例臨床特點分析［J］.白血病·淋巴瘤，2010，19（5）：290-292.

［5］郭亞男，郭俊明.microRNA與彌漫大B細胞淋巴瘤關系的研究進展［J］.中國腫瘤臨床，2010，37（23）：1372-1376.

［6］劉玉琳，王強.單克隆抗體免疫治療臨床反應差異機制研究進展［J］.重慶醫學，2013，42（18）：2164-2166.

［7］李奕.腫瘤相關巨噬細胞與腫瘤生長和治療的研究進展［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2011，18（4）：441-447.

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1672-8351（2016）02-0127-02