他克莫司與環磷酰胺誘導治療狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性

何 勇 劉德慧 吳榮艷 任稱發 許仁聰

(贛州市人民醫院，江西 贛州 341000)

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他克莫司與環磷酰胺誘導治療狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性

何 勇 劉德慧 吳榮艷1任稱發 許仁聰

(贛州市人民醫院，江西 贛州 341000)

目的 探討他克莫司與環磷酰胺誘導治療狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性。方法 狼瘡性腎炎老年患者40例，依據治療方法分為莫司組和酰胺組，每組20例，兩組患者均給予基礎治療，即空腹口服1.5 mg·kg-1·d-1潑尼松。莫司組患者在基礎治療上給予0.1 mg·kg-1·d-1他克莫司空腹口服，酰胺組患者在基礎治療上給予2 mg·kg-1·d-1環磷酰胺間斷性空腹口服沖擊治療，采用狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)評估病情。隨訪12個月，統計分析所有患者治療療效、治療前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平和治療前、治療后6、9、12個月的SLEDAI得分及不良反應發生情況。結果 莫司組患者治療有效率、血清白蛋白水平明顯高于酰胺組，前者治療后24 h尿蛋白明顯低于后者(P<0.05)；莫司組患者治療后6、9、12個月的SLEDAI得分明顯低于酰胺組(P<0.05)；莫司組患者不良反應發生率明顯低于酰胺組(P<0.05)。結論 他克莫司與環磷酰胺誘導治療對比，前者可有效改善狼瘡性腎炎患者尿蛋白水平，提高臨床療效，緩解狼瘡疾病活動度，且具有更良好的安全性，值得臨床作進一步推廣。

他克莫司；環磷酰胺；狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡常見的嚴重并發癥之一，可導致腎功能損傷，進一步加重病情，嚴重影響患者的身體健康〔1〕。目前，狼瘡性腎炎常用的治療方法為藥物治療，如他克莫司、環磷酰胺等，可有效緩解患者的臨床癥狀，但由于尚未有統一的用藥標準，不用藥物間藥理藥效存在差異，故選擇合理、安全、有效的用藥方案具有重要的臨床意義〔2，3〕。為此，本研究分別給予患者他克莫司與環磷酰胺誘導治療，探討二者對狼瘡性腎炎的臨床療效、狼瘡疾病活動度和不良反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年9月至2015年6月我院確診治療的狼瘡性腎炎老年患者40例，依據治療方法分為莫司組和酰胺組，每組20例，所有患者均為女性。莫司組：腎活檢病理類型為Ⅲ型3例，Ⅳ型13例，Ⅴ型4例；病程2～35個月，平均(20.47±7.46)個月；年齡60～73歲，平均(67.16±10.88)歲。酰胺組：腎活檢病理類型為Ⅲ型4例，Ⅳ型11例，Ⅴ型5例；病程2～34個月，平均(20.01±7.11)個月；年齡60～76歲，平均(68.27±11.09)歲。兩組患者腎活檢病理類型、病程、年齡等比較無顯著差異(P>0.05)，一般資料具有可比性。

納入標準：①經臨床癥狀、病史、血尿常規、腎活檢等證實符合2009年美國風濕病協會制定的系統性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎診斷標準〔4〕；②無本次治療藥物過敏史且年齡>59歲；③患者或其家屬簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重高血壓、糖尿病及重要器官功能不全等慢性疾病；②有精神病史或腦部嚴重性疾病；③未遵醫囑治療及拒絕或中途失訪者。

1.2 方法 兩組患者均給予基礎治療，即空腹口服1.5 mg·kg-1·d-1潑尼松(遂成藥業股份有限公司，國藥準字H41021039，5 mg)。莫司組患者在基礎治療上給予0.1 mg·kg-1·d-1他克莫司(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20083039，1 mg)空腹口服治療，1次/月，每月檢測1次全血藥物濃度并依此調整用藥劑量。酰胺組患者在基礎治療上給予2 mg·kg-1·d-1環磷酰胺(廣州白云山光華制藥股份有限公司，國藥準字H44020383，50 mg)間斷性空腹口服沖擊治療，前6個月頻率為1次/月，后改為1次/3個月。所有患者均治療12個月。

1.3 評估標準〔5,6〕所有患者均采用狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)評估病情，通過電話、復診等方式進行為期12個月的隨訪，統計分析所有患者治療效果、治療前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平和治療前、治療后6、9、12個月的SLEDAI得分及不良反應發生情況。療效評估：治療前、治療結束后進行血尿常規等檢查，顯示尿蛋白定量<0.4 g/24 h、血清白蛋白≥35 g/L、無腎外狼瘡活動、活動性尿沉渣及管型尿等為完全緩解；尿蛋白定量<0.2 g/24 h、血清白蛋白≥30 g/L、無明顯腎外狼瘡活動等為部分緩解；尿蛋白定量≥0.2 g/24 h、血清白蛋白< 30 g/L、有明顯腎外狼瘡活動等或病情加重為無效。治療有效率=(完全緩解數+部分緩解例數)/總例數×100%。SLEDAI得分越高表示狼瘡疾病活動越明顯，0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。不良反應主要包括白細胞減少、嘔吐、感染、血糖升高等。

1.4 統計學數據 采用SPSS20.0軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組療效和治療前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平比較 治療前，莫司組和酰胺組患者24 h尿蛋白〔(5.52±1.50)g/24 h，(5.46±1.47)g/24 h〕、血清白蛋白水平〔(23.01±5.03)g/L,(23.46±5.17)g/L〕基本相同(P>0.05)。治療后莫司組患者治療有效率(95.00%，安全緩解15例，部分緩解4例，無效1例)、血清白蛋白〔(37.27±7.04)g/L〕明顯高于酰胺組〔65%,完全緩解10例，部分緩解3例，無效7例，血清白蛋白(30.16±6.24)g/L〕，前者治療后24 h尿蛋白水平〔(0.43±0.10)g/24 h〕明顯低于后者〔(1.67±0.34)g/24 g，P<0.05〕。

2.2 兩組患者治療前后各時段SLEDAI得分比較 治療前，兩組患者SLEDAI得分基本相同(P>0.05)。莫司組患者治療后6、9、12個月的SLEDAI得分明顯低于酰胺組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后SLEDAI得分比較(分,

2.3 兩組患者不良反應比較 莫司組患者不良反應發生率(5.00%，僅嘔吐1例)明顯低于酰胺組(40.00%，血糖升高2例，感染1例，嘔吐2例，白細胞減少3例；P<0.05)。

3 討 論

狼瘡性腎炎是指系統性紅斑狼瘡合并腎臟不同病理類型的免疫性損害，同時伴有明顯腎臟損害臨床表現的一種疾病，病因尚未明確，主要與環境、感染、自身免疫等因素有關；常用治療方法為藥物治療(如他克莫司、環磷酰胺等)，目的在于控制狼瘡活動度、保護腎臟功能，延緩腎組織纖維化的進程〔7～9〕。

有研究顯示，環磷酰胺聯合激素(如潑尼松等)仍是目前治療狼瘡性腎炎的一線方案，前者進入體內后先在肝臟中經微粒體功能氧化酶轉化成醛磷酰胺，醛酰胺可在病灶細胞內分解成酰胺氮芥及丙烯醛，繼而通過酰胺氮芥干擾DNA及RNA功能，與DNA發生交叉聯結，抑制DNA合成，發揮其細胞毒作用而發揮顯著免疫抑制作用；同時后者可抑制結締組織的增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎性滲出，并能抑制組胺及其他毒性物質的形成與釋放而發揮抗感染及抗過敏作用，故二者聯合用藥可有效緩解患者的臨床癥狀〔10～13〕。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的一種強力的新型免疫抑制劑，通過抑制相關鈣調節蛋白磷酸酶的活性，降低白介素水平，達到抑制T淋巴細胞活化的目的，配合潑尼松治療，也可有效治療狼瘡性腎炎等自身免疫疾病〔14，15〕。

本研究表明他克莫司治療可有效改善狼瘡性腎炎患者血尿蛋白水平，提高臨床療效和緩解狼瘡疾病活動度，并可減少不良反應的發生。環磷酰胺雖可有效緩解患者的臨床癥狀，但由于其對細胞的毒性作用，隨時間延長可存在即發性和累積性毒副作用，引起機體產生較為嚴重的毒副反應，如白細胞減少、嘔吐、感染、血糖升高等；還可能由于在發揮免疫抑制作用過程中，對免疫細胞產生嚴重的毒性作用，導致機體免疫力下降，繼而影響機體自身免疫調節能力，進而影響治療療效，導致不能有效緩解狼瘡疾病活動度。而他克莫司主要通過其高度親脂性而不需與任何細胞表面受體結合即可穿過細胞膜進入細胞內，并抑制鈣調節蛋白的磷酸酶活性而抑制白細胞介素-2的釋放，同時可結合蛋白FKBP12生成具有特異性、競爭性的復合物，使復合物與介導 T細胞內鈣依賴性一致性信號傳遞系統的鈣調素結合，繼而抑制T細胞中所產生鈣離子依賴型訊息傳導路徑作用，因此防止不連續性淋巴因子基因的轉錄，起全面抑制T淋巴細胞的作用，繼而降低血清中腫瘤壞死因子以及白介素水平，減少漿細胞對自身抗體的分泌，從而發揮其免疫抑制作用，故使其可在確保治療療效的條件下，對機體的毒性作用更低，有利于避免上述不良反應的發生。同時可能由于其對機體免疫細胞的毒性作用較低，繼而對機體自身免疫調節的不良影響更小，有利于確保治療療效和緩解狼瘡疾病活動度。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯 曲 莉)

劉德慧(1977-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事腎臟病的診治研究。

何 勇(1978-)，男，主管藥師，主要從事醫院藥學研究。

R593.24+2

A

1005-9202(2016)22-5697-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.094

1 贛州市第三人民醫院