氟喹諾酮類藥物的不良反應及合理應用

郭　嵐　馬麗梅（內蒙古阿拉善盟中心醫院藥劑科　阿拉善　750306）

喹諾酮類藥物，又稱吡啶酮酸類，屬于化學合成類抗菌藥

?

氟喹諾酮類藥物的不良反應及合理應用

郭嵐馬麗梅*（內蒙古阿拉善盟中心醫院藥劑科阿拉善750306）

關鍵詞：氟喹諾酮類藥物不良反應合理應用

氟喹諾酮類抗菌藥物臨床應用廣泛，具有高效、廣譜、安全等特點。隨著臨床的廣泛應用，該類藥物的不良反應日益凸顯，為了患者的生命、健康，現將氟喹諾酮類抗菌藥物的不良反應綜述如下，加強臨床醫護人員對此類藥物不良反應的認識，提高安全合理用藥水平。

1　氟喹諾酮類藥物的發展

喹諾酮類藥物，又稱吡啶酮酸類，屬于化學合成類抗菌藥

物。第一代喹諾酮類藥物研發于20世紀60年代，代表藥物有吡咯酸、萘啶酸，只對少數G-桿菌有效，僅用于敏感菌所致的尿路感染。第二代喹諾酮類藥物研發于20世紀70年代，代表藥物有吡哌酸、西諾沙星。第三代喹諾酮類藥物因在其結構中引入氟原子稱之為氟喹諾酮，代表藥物諾氟沙星研發于1979年，之后三代氟喹諾酮類藥物上市品種增加，根據藥物中含氟基團的數量分為單氟化物（左氧氟沙星等）、雙氟化物（洛美沙星等）和三氟化物（氟羅沙星等）。20世紀90年代第四代氟喹諾酮類藥物研發成功，代表藥物是莫西沙星，因其較好的脂溶性和較廣的抗菌譜，目前已廣泛應用于臨床。

氟喹諾酮類藥物作用于使細菌的雙股DNA形成超螺旋的DNA回旋酶（DNA gyrase），造成染色體損害，從而抑制細菌DNA的合成復制導致菌體死亡。臨床適應癥有腸桿菌科細菌等所致的尿路感染；細菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宮頸炎；支原體、衣原體、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等所致的下呼吸道感染；肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性扁桃體炎、中耳炎等；傷寒沙門菌、志賀菌屬感染；與其他藥物聯用，作為治療耐藥結核分枝桿菌和其他分枝桿菌感染的二線用藥。

2　氟喹諾酮類藥物的不良反應

2.1神經系統不良反應：氟喹諾酮類藥物所致神經毒性反應的常見癥狀有頭痛、頭暈、失眠、眩暈等。嚴重可引起感覺異常（嗅覺喪失、味覺障礙等）、癲癇樣發作、痙攣、驚厥甚至死亡。癲癇樣發作多見于高風險病例，如有癲癇病史和合用非甾體抗炎藥的病例。彭芳[1]等報道，72歲老年男性診斷為肺部感染，使用左氧氟沙星0.5g靜滴，1次/d治療5d后發生癲癇發作持續狀態。王繼美[2]報道老年女性使用洛美沙星致抽搐1例。因此老年患者使用氟喹諾酮類藥物時，都要注意誘發癲癇的可能，用藥期間應嚴密觀察。另外，極少數病例尤其是老年人使用氟喹諾酮類藥物后出現頭痛頭暈所致步態異常、協調失衡，可致跌倒損傷。

2.2心血管系統不良反應：這類不良反應主要表現為血壓變化、心律失常等，嚴重者可致心肌梗死[3]、心跳停止[4]，因此，在老年心臟病患者和高血壓患者中需慎重使用此類藥物。氟喹諾酮類藥物引起低鉀血癥患者Q-T間期延長的不良反應較為常見[5]，繼而引發尖端扭轉室性心動過速（torsade de pointes，TdP），其機制與藥物阻滯心肌細胞鉀離子通道有關。在某些危險因素下可能更容易使QT間期延長，誘發TdP，例如：①女性。女性患者傾向于更長的QT間期，可能對延長QT間期的氟喹諾酮類藥物更敏感；②老年患者；③基礎疾病。如低鉀血癥、心動過緩、急性心肌缺血等；④肝功能損害。肝功能損害影響藥物代謝與排泄，使血藥濃度升高；⑤藥物。氟喹諾酮類藥物本身可延長QT間期，當合用其他可致QT間期延長的藥物（如胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾、普魯卡因胺、西沙比利、抗精神病藥、丙咪嗪、紅霉素和克拉霉素等），可能產生協同作用，誘發TdP的風險增加。

2.3胃腸系統不良反應：正如大部分抗菌藥物一樣，胃腸道反應是氟喹諾酮類藥物最常見的不良反應。較輕的主要表現為惡心、嘔吐、腹部不適等，一般可耐受或停藥后癥狀消失。氟喹諾酮類藥物可以減少腸道革蘭陰性需氧菌，但對厭氧菌影響較少，極少伴發艱難梭菌相關的假膜性結腸炎，目前國內尚未有文獻報道。

2.4肝膽系統不良反應：氟喹諾酮類藥物的肝毒性發生率不高，較輕的可表現為轉氨酶升高、膽紅素升高和黃疸，比較嚴重的如曲伐沙星[6]，因為其潛在的可能致命的肝毒性，限制了臨床應用而撤市。加替沙星[7]致暴發性肝功能衰竭國外亦有報道。目前臨床應用較廣泛的莫西沙星[8]，因其可能的暴發性肝炎導致的危及生命的肝臟衰竭，現禁用于肝功能嚴重損傷的患者和轉氨酶升高大于五倍正常值以上的患者。

2.5泌尿系統不良反應：不良反應主要表現為尿素氮和血清肌酐升高，多發生于經腎臟代謝的氟喹諾酮類藥物如（左氧氟沙星、環丙沙星等）。大量服用此類藥物時可能出現血尿、結晶尿、急性腎小管壞死[9]，嚴重者可出現急性腎功能衰竭和間質性腎炎[10]。因此在使用氟喹諾酮類藥物時，應根據肌酐清除率調整用藥方案，密切監測尿常規和腎功能，尤其在高齡、腎功能損害以及合用腎毒性藥物的患者中，更需警惕腎損害的發生。

2.6內分泌系統不良反應：氟喹諾酮類藥物是引起糖代謝紊亂的常見藥物[11]。部分氟喹諾酮類藥物造成血糖水平的單向改變，加替沙星則會造成雙向改變，即高血糖和低血糖的風險并存，該藥在2007年因此撤市。左氧氟沙星引起血糖異常的報道最多，可能與其臨床應用廣泛相關。ChouHW[12]等研究顯示，口服左氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星的門診糖尿病患者發生嚴重糖代謝紊亂的風險高于頭孢菌素類和大環內酯類，莫西沙星組的高血糖和低血糖絕對危險度分別為6.9‰和10.0‰。

2.7肌肉骨骼系統：氟喹諾酮類藥物可引起肌腱破裂、肌腱炎以及肌腱病變引起的漸進性肌肉緊張痙攣和步態障礙等疾病。目前國內報道病例較少，李斯達[13]報道一例84歲老年女性因肺部感染使用鹽酸洛美沙星葡萄糖注射液靜滴250mL：0.4g/次，1次/d，4d后出現右跟腱下部疼痛腫脹晚上加劇，因懷疑其由氟喹諾酮類藥物引起跟腱炎給予雙氯芬酸二乙胺乳膠外涂，后請骨科會診確診為右跟腱損傷，繼續予以雙氯芬酸二乙胺乳膠治療5d后，腫脹疼痛消失。國外關于氟喹諾酮類藥物致肌腱炎報道病例較多[14]，法國、澳大利亞、美國等已有上千例報道，Ganske CM[15]報道較少見的左氧氟沙星致臀部肌腱病近期也有報道1例，58歲男性因中耳炎使用左氧氟沙星（750mg/d）5d后引發臀部肌腱病。因此，在某些高危因素存在時（高齡、使用糖皮質激素和他汀類藥物等），使用氟喹諾酮類藥物時需注意肌腱不良反應的發生。

2.8免疫系統及皮膚反應：氟喹諾酮類藥物導致的過敏反應較常見[16]，以皮疹和皮膚瘙癢居多，嚴重者可發生Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN），可危及生命。氟喹諾酮類藥物中的左氧氟沙星和莫西沙星可引起過敏樣反應，臨床表現為嚴重低血壓、氣喘、發癢、呼吸及心跳加快，嚴重者發生休克[17～18]可危及生命。這些信息為過敏體質的患者氟喹諾酮類藥物的合理使用提出了警示。氟喹諾酮類藥物另一個值得關注的皮膚反應是光毒性，其機制與8位氟原子結構相關。引起光毒性的常見氟喹諾酮類藥物有克林沙星、氟羅沙星、司帕沙星及洛美沙星等，其體內光毒性大小依次為洛美沙星＞司帕沙星＞環丙沙星＞莫西沙星[19]。目前已有多例文獻報道以上藥物的光毒性不良反應[16，20]。這些信息提示在使用光毒性氟喹諾酮類藥物時盡量避光。

3　氟喹諾酮類藥物的臨床合理應用

氟喹諾酮類藥物臨床應用廣泛，掌握一些合理用藥的原則可以盡可能規避一些不良反應。這些原則包括：①不宜大劑量、長療程使用；②高齡患者使用時注意監測肝腎功能，及時調整給藥方案，避免藥物蓄積中毒；③光毒性反應可對患者做用藥教育，在用藥期間盡量避免日光下作業；④注意聯合用藥，聯合用藥可增加肌腱炎、中樞神經系統等毒副反應，如與氨茶堿合用增加中樞興奮、與糖皮質激素或他汀類藥物合用增加肌腱相關疾病、與西沙必利或胺碘酮等合用延長QT間期等。

參考文獻

[1]彭芳，潘先芳，王偉文.左氧氟沙星致癲癇持續狀態1例[J].西南軍醫，2015，17（4）：477.

[2]王繼美.洛美沙星致抽搐1例[A].第二屆全國藥物性損害與安全用藥學術會議[C].2010.

[3]席宇飛，徐勤芬，李曉宇，等.莫西沙星片過敏致急性心肌梗死1例[J].中國藥物警戒，2015，12（7）：444.

[4]孟進霞，劉鳳，任存格，等.靜脈滴注加替沙星致心臟驟停1例[J].護理實踐與研究，2005，2（4）：55.

[5]劉曉，周穎，崔一民.氟喹諾酮類藥物所致尖端扭轉型室性心動過速[J].藥物不良反應雜志，2011，13（2）：95-98.

[6]Lazarczyk DA，Goldstein NS，Gordon SC.Trovafloxacin hepatotoxicity[J].Dig Dis Sci，2001，46（4）：925-926.

[7]Coleman CI，Spencer JV，Chung JO，etc.Possible gatifloxacin-induced fulminant hepatic failure[J].Ann Pharmacother，2002，36（7-8）：1162-1167.

[8]Prins JM，Koopmans RP.Novel side effects of moxifloxacin: making a balanced decision again[J].Ned Tijdschr Geneeskd，2008，152（34）：1862-1864.

[9]鄭茜子，蘇濤，王玉，等.氟喹諾酮類藥物腎損害[J].中國實用內科雜志，2011，31（3）：229-231.

[10]Okada H，Watanabe Y，Kotaki S，etc.An unusual form of crystal-forming chronic interstitial nephritis following long-term exposure to tosufloxacin tosilate[J].Am JKidney Dis，2004，44（5）：902-907.

[11]賈雪冬，王碩，劉明亮.與氟喹諾酮治療相關的心血管及代謝安全性[J].國外醫藥抗生素分冊，2013，34（3）：123.

[12]Chou HW，Wang JL，Chang CH，et al.Risk of severe dysglycemiaamongdiabeticpatientsreceivinglevofloxacin，ciprofloxacin，or moxifloxacin in Taiwan[J].Clin Infect Dis，2013，57（7）：971.

[13]李斯達，邱文斌.洛美沙星致跟腱損傷1例[J].中國藥物應用與監測，2005，1：35.

[14]沈江華.FDA強化氟喹諾酮類藥物增加腱炎和肌腱斷裂風險的警告[J].藥物不良反應雜志，2008，10（4）：301

[15]Ganske CM，Horning KK.Levofloxacin-induced tendinopathy of the hip[J].Ann Pharmacother，2012，46（5）：e13.

[16]鄭曉玲，曹麗.喹諾酮類藥物不良反應5例[J].醫藥導報，2011，30（2）：269.

[17]巫建群.莫西沙星氯化鈉注射液致過敏性休克1例[J].臨床合理用藥，2013，6（11A）：10.

[18]趙明，位華.莫西沙星致過敏性休克1例[J].中華保健醫學雜志，2011，13（3）：258.

[19]邱云良，李華，湯納平，等.喹諾酮類抗生素體內光毒性比較研究[A].首屆中國藥物毒理學年會（2011年）暨國際藥物非臨床安全性評價研究論壇會議論文集[C].2011.

[20]王芳，張平，周飛紅.乳酸司帕沙星致光敏性藥疹1例[J].中國皮膚性病學雜志，2009，23（2）：121.

*通訊作者

中圖分類號：R969.3

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0138-02