開啟人體“時光倒流”之謎的鑰匙——記福建農林大學、閩江學者特聘教授林同香

文/王碩 舒鵬 劉巖松

開啟人體“時光倒流”之謎的鑰匙——記福建農林大學、閩江學者特聘教授林同香

文/王碩 舒鵬 劉巖松

編者按：21世紀是科學時代，也是為人類健康長壽創造世界奇跡的時代。未來經濟的主導將是信息技術和生物技術，其中干細胞研究是生物醫藥的關鍵領域之一。

《西游記》來自于中國近千年神話傳說，成書于五百多年前，寄托著中國古代人們美好的愿望和想象。《西游記》中的齊天大圣孫悟空，不僅有七十二般變化，更重要的是具有拔毛再造無數孫悟空的神通。然而，古人的神話傳說能否真正實現呢？閩江學者特聘教授林同香給出了肯定的回答。

林教授表示，每一個生命的起始，都源于性細胞的融合，由此產生的受精卵及其早期胚胎細胞是全能干細胞。幾天后，細胞分裂分化形成了囊胚，其中含有萬能干細胞。此后進一步分化，出現多能干細胞、寡能干細胞、單能干細胞等。繼續分化，最終形成再也沒有干細胞特性的各種特定成體細胞，構成了不同的人體器官。正常發育分化過程，不可能逆轉方向。

如果能從成體細胞逆向重編程，誘導具有胚胎干細胞類似的全能干細胞（至少是所有身體細胞潛能的萬能干細胞），通過這個誘導的萬能干細胞，就能將沒有干細胞特性的人類成體細胞作為“種子”，體外培育出人的所有組織器官，就可以實現再造人體的夢想，也就是說孫悟空拔毛再生就可以成為現實。這正是神話傳說拔毛再生成為生物科學現實的關鍵問題。

體外再生成為可能

實現體外再生十分復雜，關鍵的是需要具備兩大基本條件：1.體外自我復制干細胞；2.體外誘導干細胞，逆轉成體細胞分化方向，重編程成為全能干細胞。其中，1981年小鼠胚胎干細胞體外培養的成功和1998年人類胚胎干細胞培養的成功為第一個條件提供了基礎。但那時還無法實現更為關鍵的逆向重編程誘導干細胞。

2004年底，在美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）國際著名干細胞專家Yang Xu教授實驗室，林同香博士作為第一作者發表了一篇研究報告（Nature Cell Biology，2005，7：165-171），首次發現p53及其相關基因調控系統，可以使小鼠胚胎干細胞（萬能干細胞）發育分化過程經調控發生逆轉，被稱為“Stem Cell Switch，干細胞開關”。這一發現，從理論上提示，成體細胞逆向誘導胚胎干細胞（誘導萬能干細胞）的可能性；從實踐上，有效促成了成體細胞體外逆向重編程，獲得誘導萬能干細胞實驗技術的最終成功。

2006年，林同香博士的研究成果被首篇誘導萬能干細胞（iPSC）研究論文（（Takahashi & Yamanaka，Cell，2006，126(4)：663-676），該論文2012年獲得諾貝爾醫學獎）引用為關鍵機理之一。到2009年，5個研究小組和其它多項重要研究進一步證實，這個干細胞開關也是最重要的誘導萬能干細胞（iPSC）的最關鍵的限制因子，并被中外科學家的多項研究發現所證實。由于人類的iPSC技術與小鼠的iPSC技術相同，因此也間接證明人類的iPSC具有全能性。也就是說，孫悟空拔毛再造能夠獲得成功。

2007年，兩項類似但是不相同的研究幾乎同時報道，人類誘導萬能干細胞的誘導效率只有0.01%，是極為偶然的小概率事件；而且不同基因組合可以互相替代。這兩項事實提示，所有誘導因素都不是最為重要的限制性因素。2009年，5篇Nature研究論文同時闡明，iPSC誘導必定要克服的關卡是p53。進一步證明他們在2004年底發現2005年初印刷的研究論文，p53是關鍵關卡。如果這個關卡存在，4個因子聯合作用的iPSC誘導效率，只是極為偶然的0.01%。相反，如果沒有這個關卡，誘導效率完全可以達到100倍以上，達到的10%的高效率（統計學上沒有顯著性，也就是說這種情況下成體細胞與iPSC沒有差異）；同時被證明先前的4個因子中至少有2個因子并不是必須的。

另外，4個基因組合OSKM在內的所有iPSC誘導成功，均需要打開p53為核心的開關系統，包括其上游的p19和下游p16、p21。當然，這些研究結果均表明，iPSC誘導因子和開關系統，與人類癌癥發生的相應系統十分相似，提示人們必須十分慎重對待iPSC技術的安全性。

可以說，干細胞無限再生的能力，為科學家研究人類嚴重疾病和解析生命之謎，提供了重要工具。考慮到誘導干細胞與人類癌癥發生的相似性，避免腫瘤發生成為關鍵議題。林同香教授目前著重研究安全、高效、可控、低成本的干細胞技術，用于藥物篩選，移植治療，闡明生命之謎。希望能更好地為人類健康事業服務。

中醫藥學亟待發展

眾所周知，干細胞研究屬于西醫范圍，也許有人會認為，林同香教授作為該領域的研究專家，應該與中醫沒有什么聯系。然而，事實卻不然。他在研究中發現，傳承了幾千年的中醫藥學，只能通過望、聞、問、切進行表象的診斷，人體內部的情況很難看清楚。這讓復雜的人體和中醫兩者都是如同黑箱子，很多時候診斷疾病都需要醫生的想象和猜測，給患者以不踏實的感覺。另一方面，中醫藥類目繁多，一些中醫藥機理一直是千年未解之謎，總給人一種云山霧罩之感。

對此，林同香教授表示，干細胞技術將成為撥開中醫藥千年迷霧的“神器”。他表示，干細胞技術不僅可以追朔到最早的生命階段，而且具有條件可控、數量無限、逼真再現等優點。這就可以幫助中醫在人體“黑箱”上打開一扇窗口，了解人體狀況。讓干細胞作為模型，不再局限于醫師個人的經驗。通過干細胞模型，既可以深入到細胞，再到單個關鍵分子，由整體到細微進行研究；反之，也可以由細微再現統一的整體狀態。這些均為中醫診斷、預防和治療的提高提供可靠保證。

2007-2011年在美國Scripps 研究院（The Scripps Research Institute），林博士與國際著名藥物專家、干細胞領域杰出科學家Sheng Ding教授等人一起完成了一系列藥物調控和誘導干細胞分化和發育的速度、方向和再生的重要理論和系列發明創造。基于這些理論和技術，林同香教授已經實現了體外追朔最早期的疾病起始，并且在培養皿上再現正常發育和疾病發展的過程。另外，他們開展了一些天然產物影響干細胞維持和分化的研究工作，將避免過去因為人體本身和中醫藥兩者都是復雜系統極難研究的問題，同時揭開天然藥物的未解之謎。

如今，林同香教授帶領課題組已經建立帕金森病人的干細胞研究系統，包括誘導的萬能干細胞、神經干細胞、多巴胺神經元細胞，將有助于揭開中醫藥治療神經系統等疾病的謎底。采用這個研究系統體外模擬疾病狀態，已經取得疾病發生發展、藥物篩選和干細胞治療等系列理論和技術的重要進展，正在做中藥復方增效減毒的優化研究，已經獲得一些數據，將有助于提高中醫藥理論和臨床療效。

林同香教授的這些研究將充分發揮中醫藥特色與優勢，避免中醫藥存在的一些局限性，也有利于確保我國在中醫藥領域的國際優勢。

林同香教授坦言，應用“時光倒流”的干細胞技術，結合中醫藥幾千年的理論和技術，將極大促進疾病發生學、藥物篩選和干細胞治療等基礎和應用的發展。同時，還能再造人體正常的甚至年輕的組織器官，從而替換自身病變的或衰老的組織器官。或許將來有一天，“天山童姥”都不再是想象。