尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的研究進展

譚適

摘要：腦血管痙攣是蛛網膜下腔出血的常見并發癥，增加蛛網膜下腔出血患者的病死率。其中鈣離子超載是導致腦血管痙攣的重要原因。臨床通過逆轉鈣離子超載有助于改善蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣程度。目前，大量文獻證實，鈣離子拮抗劑（尼莫地平）治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣臨床療效顯著。筆者對尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床療效及其藥理機制進行綜述。

關鍵詞：尼莫地平；蛛網膜下腔出血；腦血管痙攣

中圖分類號：R743.35 文獻標志碼：A 文章編號：1008—2409（2016）04—0154—03

腦血管痙攣是蛛網膜下腔出血的常見并發癥，增加蛛網膜下腔出血患者的病死率，嚴重影響患者的預后。相關文獻顯示，腦血管痙攣占全部蛛網膜下腔出血的30%～90%，因此，預防腦血管痙攣在改善蛛網膜下腔出血患者的預后中具有重要的意義。大量文獻顯示，蛛網膜下腔出血容易造成大量鈣離子流出血管內皮細胞與平滑肌細胞，并導致一系列的生化反應，最終形成腦血管痙攣。

1腦血管痙攣的病理機制

腦血管痙攣主要由于蛛網膜下腔出血并發顱底動脈大血管狹窄導致，呈血管分布區減少與腦血流灌注減少等表現。造成腦血管痙攣的病理原因較多，但若腦血管痙攣未緩解可造成腦組織缺血缺氧，大量鈣離子向細胞外流失，導致一系列的病理生理性改變，從而導致血小板聚集、紅細胞內鈣離子水平異常增加、血液黏稠度增高、紅細胞形態異常，最終造成腦血管血流動力學的異常改變，腦組織微小血管發生出血性栓塞，最終導致腦血管痙攣。以往文獻表明，腦血管痙攣屬于暫時性腦缺血導致的神經功能異常，神經功能可在短期內恢復，不會出現后遺癥。但近期文獻顯示，腦血管痙攣容易導致患者出現認知功能障礙，其中智力與記憶的恢復程度較為緩慢。同時，隨著腦血管痙攣發作次數的不斷增加，蛛網膜下腔出血患者出現記憶缺損的程度不斷加重，因此，早期實施治療與干預對改善蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的認知功能障礙具有重要的價值。目前，臨床對于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的病理機制尚有待進一步的探討。相關文獻顯示，蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣是由于多種病理因素與多途徑相互作用的最終病理結果。無論何種病理原因導致的腦血管痙攣，但導致腦血管痙攣的最終原因主要為細胞內鈣離子大量流失、血管平滑肌內鈣離子流入，最終導致血漿鈣離子超載。鈣離子通道可分為電位依賴型鈣離子通道與受體活化型鈣離子通道，其中電位依賴型鈣離子通道是由于蛛網膜下腔出血后導致平滑肌細胞膜極化導致的，而受體活化型鈣離子通道則由于5-羥色胺（5-hvdroxytryptamine，5-H）、腎上腺素（adrenaline，A）導致細胞膜受體活化導致的。鈣離子超載容易使機體線粒體鈣離子超負荷，機體大量合成腺苷三磷酸（adenosine triphosphoric acid，ATP），導致機體能量供給量降低，并導致機體能量代謝緩慢。同時，鈣離子激活后導致磷酸酶A與磷酸酶C大量合成血栓素A2。另一方面，鈣離子通過激活機體蛋白的途徑分解微絲與破壞細胞結構，導致軸漿運輸異常，最終造成血管細胞凋亡，出現腦血管痙攣。基于鈣離子超載可使蛛網膜下腔出血患者并發腦血管痙攣，因此，鈣離子拮抗劑在蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的治療中發揮重要的作用。同時，國外研究發現，鈣離子拮抗劑有助于逆轉細胞內游離鈣離子增高趨勢，從而保護腦神經細胞。鈣離子拮抗劑通過降低血管通透性，并抑制血管平滑肌細胞收縮，最終有效治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣。

2尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的藥理機制

尼莫地平是常見的鈣離子拮抗劑，其通過選擇性作用于腦血管細胞的鈣離子通道，拮抗平滑肌細胞中的鈣離子，避免腦血管痙攣，降低鈣離子超載造成的血管病變。同時，尼莫地平通過增加腦血流灌注量，從而改善腦組織局部缺血及其再灌注對腦部神經功能損傷程度，預防蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的出現。尼莫地平的親脂性較高，有助于其輕易透過血管壁，并選擇作用于血管平滑肌細胞。尼莫地平通過有效阻斷血管平滑肌細胞上的鈣離子通道，抑制鈣離子內流，促進鈣離子ATP激活，增強線粒體、內質網對鈣離子的儲存功能，有效調節鈣離子水平，保持血管細胞的生理功能。同時，尼莫地平通過有效抑制血小板與白細胞聚集，降低紅細胞剛性與血液黏稠度，避免血小板聚集后釋放花生四烯酸（Arachidonic acid，ARA）與5-H等血管活性因子，避免出現血管收縮。同時，尼莫地平通過有效改善腦血流灌注，從而有效改善蛛網膜下腔出血導致的血液黏稠度增高。蛛網膜下腔出血導致機體紅細胞聚集，從而加重腦組織缺血缺氧程度。蛛網膜下腔出血還可通過大量釋放兒茶酚胺（catecholamine，CA）與自由基（free radical，FR），促進血小板聚集，增加血液黏稠度，最終影響血流動力學。同時，蛛網膜下腔出血還可能損傷內皮細胞，從而促進血小板聚集，嚴重影響血流動力學。相關文獻顯示，尼莫地平通過改善蛛網膜下腔出血患者血流動力學，從而逆轉神經功能受損程度，改善臨床癥狀與預后。另有文獻還顯示，尼莫地平通過有效避免鈣離子內流，降低細胞內鈣離子水平，抑制FR與興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）產生，避免出現腦細胞凋亡。腦血管痙攣可抑制海馬神經元凋亡抑制因子c-fos、Bax表達，而尼莫地平能有效阻斷基因信號的傳導與凋亡過程，因此，尼莫地平是治療腦血管痙攣的理想藥物，但關于尼莫地平的用藥方式尚需進一步探討。

3用藥方式

①尼莫地平靜脈滴注2 mg/h，9d為1個療程，若出現低血壓則調整為靜脈滴注0.5 mg/h，若持續觀察一段時間后若無耐受不良則將用藥劑量維持2mg/h。靜脈滴注期間應避免將藥物經外周血管刺入，防止出現血壓持續降低與嚴重性靜脈炎。②尼莫地平0.2g/L加0.5%葡萄糖溶液250～500ml，避光處理6～8 h緩慢靜脈滴注有助于降低藥物不良反應發生風險。③尼莫地平60mg，1次/4h，口服；尼莫地平150mg，21 d為1個療程，2.1 mg/kg，21 d為1個療程。上述給藥方式均可有效改善蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者的臨床癥狀，且不增加蛛網膜下腔再出血的概率。部分研究顯示，尼莫地平靜脈給藥有助于顯著降低神經功能障礙的風險，但增加血壓驟降的風險，因此，在尼莫地平靜脈給藥期間應持續監測血壓，確保血壓保持在140/90mmHg左右。另外，尼莫地平靜脈給藥的成本明顯高于口服給藥，并增加靜脈炎的出現概率。

4藥物不良反應

尼莫地平的藥物不良反應為低血壓，其發生概率約為13%，與口服用藥比較，靜脈給藥的發生率更高。此外，尼莫地平的藥物不良反應作用有肝膽系統與消化系統損害，而過敏性哮喘、肝功能異常、呼吸困難、心律失常與心血管反應較為少見。

大量臨床實踐發現，尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者的臨床療效顯著，通過明確尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的藥理機制有助于降低藥物不良反應發生風險，保證用藥安全。