結直腸癌腦轉移的臨床特征及診斷治療

王雅坤 王晰程 綜述 沈琳 審校

·綜述·

結直腸癌腦轉移的臨床特征及診斷治療

王雅坤 王晰程 綜述 沈琳 審校

結直腸癌腦轉移的發病率很低，既往較少受到關注。但是隨著結直腸癌綜合治療手段的提高，患者生存期逐漸延長，出現腦轉移的幾率逐漸增加。目前國內外報道大多來自單中心的回顧性病例分析，描述腦轉移患者的臨床病理特征，并對其轉移機制和治療模式進行相應的探索。結直腸癌腦轉移好發于左半結腸，多發生在病程晚期，多數合并肺轉移。血行轉移是最主要的轉移途徑，具體機制尚不明確。臨床表現缺乏特異性，早期診斷主要依靠對高危患者進行頭顱增強磁共振成像篩查。這部分患者總體預后較差，治療方式的選擇通常需綜合考慮患者的一般狀態、腦轉移瘤的數量和部位、顱外轉移情況、預期生存時間等，而針對特定患者行積極的手術治療可很大程度上改善預后，延長生存。本文將從結直腸癌腦轉移的臨床特征、轉移機制、診斷治療等方面分別進行綜述，以期為結直腸癌腦轉移的臨床診治提供參考。

結直腸癌 腦轉移 臨床特征 診斷 治療

結直腸癌作為常見惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均居惡性腫瘤前列，嚴重威脅人類健康。近年來隨著靶向藥物的開發及多學科協作討論的應用，轉移性結直腸癌的整體預后得到明顯改善，尤其針對肝、肺轉移的治療逐漸形成規范。隨著患者生存期的延長和診斷技術的進步，結直腸癌患者出現腦轉移的幾率逐漸增加。腦轉移的發生通常給患者帶來災難性的打擊，盡管給予積極的治療，總體預后仍較差，因此亟需探索更有效的診療模式。本文將從結直腸癌腦轉移的臨床特征、轉移機制、診斷治療等方面分別進行綜述，以期為結直腸癌腦轉移的臨床診治提供參考。

1 臨床病理特征和轉移機制的探索

腦轉移瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤來源較常見［1］，而來自于消化道腫瘤，尤其結直腸癌的腦轉移鮮見。回顧性病例分析顯示出結直腸癌腦轉移的平均發病年齡為59～63歲，多表現為異時性腦轉移，腦轉移的發現距離原發病確診的中位間隔時間為22.6～29.2個月，自然病程只有4～6周［2-4］，通常成為患者的直接死因。

多種機制、多個環節參與結直腸癌腦轉移的發生發展，最主要的途徑仍然是血道轉移。基于胚胎發育和解剖功能的差異，臨床上習慣把大腸分為左

半結腸和右半結腸［5-6］。由于左半結腸的一部分回流靜脈不經過門靜脈系統直接進入下腔靜脈，相比右半結腸更容易發生肺轉移，從而發生血行轉移。這也合理的解釋了左半結腸癌的腦轉移發生率相對略高，且腦轉移患者的肺轉移發生率為50%～85%，遠高于結直腸癌患者整體的肺轉移率為10%～20%［2，7］。

血道轉移另一條重要途徑是脊柱靜脈系統，其特點是無靜脈瓣，位于椎管內和胸腹部脊柱的附近，在后縱隔或者腹膜后腫瘤受到擠壓（胸壓或腹壓增大）時，癌細胞可以通過脊椎靜脈系，不經過肺，而直接進入脊椎或顱腔轉移。因此，并不是所有的腦轉移患者都存在肺轉移［7］。

實體瘤的腦轉移常為多發，在顱內的分布與腦組織的血流量基本平行［8］。在結直腸癌腦轉移中，同樣以多發腦轉移為主［4］，但累積小腦的幾率明顯高于肺癌、乳腺癌等其他實體瘤的腦轉移［2，7，9］。研究顯示合并肝轉移的患者多發生幕上轉移，而不伴有肝轉移的患者通常發生幕下轉移［10］。而且來源于腹盆腔的腫瘤發生小腦轉移的幾率均相對較高，提示腫瘤的轉移并不是血流帶動的隨機事件，特定的好發轉移部位往往和遺傳背景及腫瘤微環境有關。

隨著高通量測序的開展，結直腸癌的研究已經進入基因分子的時代，目前根據微衛星不穩定型、經典型、代謝異常型、間葉細胞型可將結直腸癌分為不同的分子亞型［11］。二代測序的結果顯示出結直腸癌不同部位的轉移灶之間的基因背景存在很大差異。其中腦轉移病灶中Topo2A的表達率為100%（19/ 19），KRAS基因突變率為65%，均高于原發灶及其他轉移灶［12］。原癌基因突變一直是大腸癌的發生和轉移中研究的熱點問題，目前研究較多的基因突變包括KRAS（30%～50%）、BRAF（5%～15%）、PIK3CA（15%～20%）和NRAS（3%）［13］。其中RAS基因在大腸癌的發生和轉移過程中具有重要的作用，RAS的突變可能會增加腫瘤對血管的侵襲能力，從而易發生血道轉移［14］。有研究比較大腸癌肺轉移、腦轉移和肝轉移病灶中的KRAS突變率，分別為62%、56.5%和32.3%，肺轉移和腦轉移的KRAS突變率明顯高于肝轉移病灶［15-16］，進一步說明RAS基因對腫瘤發生定向轉移的影響。研究顯示PIK3CA基因突變同樣增加腦轉移的發生率（1.4%vs.0.8%，P=0.001 3）［15］。部分原因可能因為PIK3CA基因突變通常和KRAS或BRAF共存［13］。

HER2在乳腺癌和胃癌中是一個比較重要的預后及療效預測因子。已有研究證實HER2陽性的乳腺癌更易發生腦轉移，其在腫瘤發生轉移的多個過程中均發揮作用，包括穿透血管、穿透血腦屏障及在顱內定植［17］，并且針對HER2的靶向治療可以明顯改善HER2陽性乳腺癌患者的預后［18］。由于結直腸癌患者整體的HER2陽性率較低約為3%，限制了臨床上針對HER2的靶向藥物的應用。但有研究分析37例大腸癌原發灶和腦轉移手術標本，結果顯示原發灶的HER2陽性率為8%，腦轉移病灶中HER2的陽性率為12%，并且腦轉移灶和原發灶HER2表達的一致率高達89%［19］。因此，類似于乳腺癌，HER2可能在大腸癌的腦轉移發生過程中同樣起到一定作用，未來需要更大的樣本數據支持。也有研究在分子理論方面進行一些探索，其中趨化因子受體CXCR4及其配體CXCL12相互作用形成的CXCL12/CXCR4信號軸在腫瘤侵襲和轉移中的作用受到越來越多的關注，CXCR4的表達和解剖位置相關，原發灶為直腸的表達率相對高，其配體CXCL12在肝、肺、淋巴結等轉移灶中呈強陽性表達，CXCR4的表達被證實與腫瘤的遠處轉移潛能及總生存期相關。Mongan等［7］的研究首次證實了這一信號軸在大腸癌腦轉移中的潛在作用。

結直腸癌是一個高度異質性的腫瘤，其發病由一系列多種遺傳事件和表觀遺傳學事件組合造成，因此試圖通過某一個基因及其蛋白表達來解釋腫瘤細胞的侵襲及轉移現象是不現實的，腫瘤的發生發展依賴于一個復雜的網絡系統，結直腸癌腦轉移的發生依賴于怎樣的遺傳背景，和目前的分子分型有著怎樣的聯系，未來需要積極開展相關基礎研究，為開發新的靶向治療藥物提供依據。

2 診斷方法

由于結直腸癌腦轉移起病兇險，一旦出現神經系統癥狀，病情通常迅速惡化，早期診斷尤為重要。結直腸癌腦轉移作為晚期事件，診斷時多已存在顱外轉移，尤其是肝轉移和肺轉移，且多合并顱外轉移的進展［7］，另外也有2%～10%的患者表現為單純腦轉移［20］，甚至有報道顯示腦轉移可作為首發癥狀出現［21］。

有研究報道診斷時血清CEA的水平和結直腸癌腦轉移患者預后相關［22］，但對于腦轉移的診斷目前尚無特異性標志物。

臨床治療方式的選擇有賴于對腦轉移灶的數目及分布的準確評估，因此神經影像學對腦轉移的診斷至關重要，首選頭顱增強磁共振成像，因其對較小（直徑＜2 cm）的腦轉移灶有絕對檢出優勢［23］。對于生存期較長的部分患者，尤其合并肺轉移的患者，推薦把頭顱增強磁共振成像列為一項常規復查項目，以期做到早期篩查腦轉移［24］。

3 治療方式的選擇

盡管結直腸癌腦轉移的發病率較低，但由于我國人口基數大，臨床上相當多的患者亟待規范治療。除借鑒國外的治療方法，近些年國內研究也對結直腸癌腦轉移的治療進行很多的探索。由于結直腸癌腦轉移的患者具有很大的個體差異性，包括KPS評分、腦轉移和原發病的間隔時間、單發或多發、轉移灶的部位、是否合并顱外轉移及全身系統疾病等，因此選擇何種治療方式及其先后順序應當根據患者的具體情況而定。結直腸癌腦轉移因多發生在疾病晚期，大多合并顱外轉移及全身系統疾病，生存預期短，因此治療的首要目的是控制局部病灶，緩解癥狀，其次是延長生存、預防復發。越來越多的證據支持對特定的患者采取手術、放療、藥物治療等積極治療方式可以改善患者的預后。

3.1 手術

目前手術治療實體瘤的單發腦轉移已成為金標準，相對接受單純全腦放療，對單發腦轉移進行手術切除后序貫全腦放療可以顯著改善腫瘤的局部控制情況及長期生存情況［25］。同時隨著圍手術期管理的加強，手術相關并發癥及死亡事件明顯減少，較多的回顧性分析發現針對合適的結直腸癌腦轉移患者行以手術為基礎的綜合治療，不僅可以有效迅速的緩解癥狀，同時明顯延長中位生存期［26-28］。多因素分析結果顯示除腦轉移數目、是否合并顱外轉移外［29］，初始治療模式的選擇也是影響患者總生存期的獨立預后因素［10，30］。

韓國的一項回顧性病例分析中，6例結直腸癌腦轉移患者接受了初始的手術治療，其中5例同時合并顱外轉移的進展，但手術切除仍可延長患者的中位生存期至15.2個月［28］。雖然樣本量少，但仍可從中看到手術治療的優勢。結直腸癌的腦轉移存在其特殊性，通常作為一個晚期事件，且絕大多數合并顱外轉移的進展，尤其是肺轉移，因此一定程度上限制了手術的應用。但是結直腸癌的肺轉移通常進展偏慢，因此治療方式的選擇要充分評估患者的預計生存期，不能盲目將存在顱外轉移進展列為手術絕對禁忌。建議積極請顱腦外科會診評估手術的可行性及風險，對預計生存期超過半年的患者積極行手術治療。

3.2 放療

對于結直腸癌腦轉移患者術后是否序貫全腦放療目前尚無定論。有研究顯示術后聯合全腦放療相比單純手術可以改善患者生存［22，30］。

對于廣泛腦轉移，存在難以控制的全身系統疾病或者一般狀況極差，但是沒有明顯神經系統癥狀的患者，單獨全腦放療仍是合理的治療手段。應特別注意放射劑量和照射野的定位，照射中可能出現腦水腫、顱內壓增高以及神經系統癥狀暫時加重［31］。

近年立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRT）的開展在很大程度上改善了腦轉移患者的預后。腦轉移灶通常為體積較小、相對規則的球形，與周圍組織界限較清，這些特點為立體定向放療提供了條件。相對外科手術來說，SRT具有安全、方便、并發癥少、住院時間短等優點，最重要的是可以達到84%～96%的局控率，顯著減少腦轉移本身導致的死亡率［32-33］。SRT主要用于直徑≤3 cm的轉移灶，尤其是直徑＜1 cm的病灶，或是病灶位置較深無法行手術切除者，腦轉移灶的數量并不制約SRT的應用。雖然結直腸癌的腦轉移對放療相對不敏感，但SRT可通過旋轉聚焦照射使局部放射劑量顯著提高，有可能加強轉移灶的局部殺傷力，并且其照射范圍小，可嚴格保護正常組織。對于復發患者仍可以再次嘗試SRT［32］，這也是其相對全腦放療的優勢之一。

上海的一項單中心研究總結93例結直腸癌腦轉移患者的特征和預后。研究結果顯示不同的治療方案對預后的影響呈顯著性差異，行手術切除的患者總體生存率優于僅行放療的患者；手術聯合輔助放療預后優于單純行手術；對僅行放療的患者，SRT的療效優于全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），但SRT+WBRT的療效與單行SRT比較無統計學意義［34］。另有國內研究觀察19例來源于消化道腫瘤腦轉移的患者，經手術、SRT、WBRT、全身化療等多種治療手段的干預，患者的神經系統癥狀可以得到很大程度改善，生存期得到顯著延長［35］。由于結直腸癌腦轉移的發病率低，開展前瞻性研究存在很大困難，盡管回顧性研究的證據級別較低，仍能從中發現手術、放療等積極的治療方式可以改善此類患者預后。

3.3 藥物治療（化療及靶向治療）

傳統觀念認為血腦屏障、血瘤屏障的存在，只允許脂溶性小分子化療藥物進入腦組織，導致化療通常不作為腦轉移瘤的首選。事實上腦轉移組織中不存在完整的血腦屏障，且研究顯示放療也可以改變血腦屏障的通透性［36］。因此除了傳統意義上的亞硝脲類高脂溶性藥物，越來越多的藥物開始嘗試應用于實體瘤的腦轉移。國內一項研究統計80例失去手術機會的結直腸癌腦轉移患者，替莫唑胺同步放化療治療組相比單純放療組的患者中位生存期顯著延長至26個月，并且藥物安全性良好［37］。但是對于結直腸癌，腦轉移通常作為晚期事件發生，距離原發灶的發現間隔時間較長，而且發現腦轉移時通常伴有顱外轉移的進展，尤其是肺部轉移。患者已經過多線化療，此時發生腦轉移的細胞已經有很高的耐藥性，因此針對結直腸癌本身的化療方案對腦轉移的

預期療效不好。

靶向治療的出現改變了結直腸癌的診療模式，貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和傳統化療的聯合應用很大程度上改善了患者生存。由于抗血管生成藥物有潛在的出血風險，合并腦轉移的患者經常被排除在這些藥物的臨床試驗之外。但鑒于貝伐珠單抗在高級別腦膠質瘤的成功應用，目前臨床上開始嘗試將其應用于腦轉移瘤的治療。2008年已有成功控制腫瘤進展的個案報道［38-39］。一項回顧性研究總結5例結直腸癌腦轉移患者，發現貝伐珠單抗聯合化療能夠顯著控制腦轉移的進展，同時延長患者總生存期至26.2個月，且沒有出現腦出血并發癥［40］。事實上，腫瘤生長過程中的新生血管通常缺少正常血腦屏障的解剖及生理功能，而貝伐單抗能夠特異性地阻止血管內皮生長因子與其受體結合，抑制腫瘤血管的形成，同時還能使腫瘤血管正常化，改善血管通透性，增加腫瘤組織有效藥物濃度，從而達到其抗腫瘤的作用。因此貝伐珠單抗對于結直腸癌腦轉移的治療有很好的前景，未來可積極開展前瞻性臨床研究進一步證實。

小分子靶向藥物的應用也將是今后的研究熱點。針對EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等分別在EGFR突變的肺癌及HER2陽性的乳腺癌腦轉移中取得了一定的效果［41-42］。在結直腸癌領域目前尚無應用。隨著發病率的增加，未來需要積極開展臨床研究來探尋有效的藥物治療，包括嘗試改變給藥方式，如嘗試直接顱內給藥，同時應積極尋找療效的預測因子，篩選出最佳獲益人群。

4 結語

結直腸癌腦轉移發病率極低，通常發生于疾病的晚期，隨著綜合治療手段的提高及患者生存期的延長，有逐漸上升的趨勢。具體轉移機制目前尚不明確。

臨床表現缺乏特異性，早期診斷主要依賴于臨床醫生提高警惕。尤其是左半結腸的發生率較高，診斷腦轉移時多合并肺轉移，因此對于結直腸癌晚期患者，當出現肺轉移時應警惕合并腦轉移的發生。

由于結直腸癌腦轉移患者存在很大的個體差異性，因此治療應注重個體化。尤其是初始治療方式的選擇要綜合考慮多方面因素，包括轉移灶的大小、位置和數量，神經系統的癥狀，原發病及顱外轉移的控制情況，既往治療情況，患者的一般狀態以及預計生存期等。隨著診療水平的提高，針對腦轉移的治療已從姑息對癥治療發展為以手術為基礎的綜合治療。建議加強神經外科醫師會診，充分評估手術可行性及風險，對于可行手術切除的單一或寡病灶建議積極切除，術后聯合WBRT可進一步改善腦轉移局部控制率。SRT在對于具體轉移灶的控制上優于普通的WBRT，因此對于不適合手術的患者，SRT可作為優先選擇的治療手段。但是不同于結直腸癌合并肝、肺轉移，腦轉移距離原發病通常間隔時間長，多數患者同時存在顱外轉移的進展，既往已經過多線化療，故缺少有效的藥物治療。近些年靶向治療很大程度上改善了預后，并逐漸嘗試應用于腦轉移患者，尤其貝伐珠單抗的幾個應用案例取得了不錯的療效，安全性好。

綜上所述，近年來針對腦轉移的治療做出很多積極嘗試，也為部分患者帶來獲益，但是總體預后仍不佳，未來仍需加強以下兩個方面的努力：1）充分利用現有的治療手段，加強多學科協作討論，最大程度為患者選擇合適的綜合治療模式，積極開展前瞻性臨床研究，積累循證醫學證據；2）加強機制探索轉化研究，明確和結直腸癌分子分型的關系，積極開發有效的靶向藥物，從根本上改善患者預后。

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（2016-07-12收稿）

（2016-10-13修回）

（編輯：武斌校對：孫喜佳）

Clinical characteristics,diagnosis,and treatment of brain metastases from colorectal cancer

Yakun WANG,Xicheng WANG,Lin SHEN

Multidisciplinary Collaboration Group of Gastrointestinal Tumors,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Gastrointestinal Oncology,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China

Lin SHEN;E-mail:lin100@medmail.com.cn

Given that colorectal cancer rarely metastasizes to the brain,only few studies have examined this disease in the past.The incidence of brain metastases increases along with the advances in the comprehensive treatment of such disease and the increased patient survival rates.Several single-center studies have retrospectively reviewed the clinical and pathological characteristics of patients with brain metastases from colorectal cancer and have explored the mechanism and treatment modality of brain metastases. Brain metastases usually occur in the late course of the disease.The primary tumor is frequently localized in the left side of the colon, and most patients have developed metastases in other organs,especially in their lungs.Hematogeneous metastasis is considered the main route of brain metastasis,but its mechanism remains unclear.Early diagnosis depends on the screening of high-risk patients by contrasted MRI.In conclusion,brain metastases from colorectal cancer usually have poor prognosis,and clinicians must comprehensively consider the performance status and life expectancy of the patient,the location of the tumor,and the number of metastatic sites to mlake decisions in treatment.Aggressive surgical resection may increase the survival rate of selected patients.

colorectal cancer,brain metastasis,clinical characteristics,diagnosis,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.21.811

北京大學臨床腫瘤學院，北京腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

沈琳lin100@medmail.com.cn

王雅坤專業方向為消化道腫瘤的內科診治及胃癌分子分型研究。

E-mail：wykun1991@126.com