胰島素樣生長因子-1在早產兒高膽紅素血癥中的臨床意義

尹路，楊琍琦

(安徽醫科大學第二附屬醫院兒科，安徽 合肥 230601)

?

胰島素樣生長因子-1在早產兒高膽紅素血癥中的臨床意義

尹路，楊琍琦

(安徽醫科大學第二附屬醫院兒科，安徽 合肥 230601)

目的 研究血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)在預測早產兒高膽紅素血癥和評價光療效果中的臨床意義。方法 選擇36例早產兒為研究對象。記錄出生第1天IGF-1水平、血清總膽紅素峰值及光療持續時間。同時觀察每個早產兒對光療初始治療的反應性。若早產兒行腦核磁共振檢查，分析并記錄檢查結果。結果 出生第1天血清IGF-1的水平與血清膽紅素峰值無明顯相關性，但與光療持續時間呈明顯負相關(r=-0.7003，P<0.05)。光療初始反應敏感患兒的IGF-1明顯高于對光療初始反應不敏感的患兒(39.6±17.7 μg·L-1vs21.1±13.2 μg·L-1,P<0.05)。3例早產兒發現蒼白球T1W1異常信號改變，其血清IGF-1值明顯低于蒼白球正常信號組早產兒(10.8±0.4 μg·L-1vs13.4±2.2 μg·L-1,P<0.05)。結論 早產兒IGF-1的水平并不能預測早產兒血清總膽紅素峰值，但IGF-1水平越高，需要光療持續時間越短，光療初始治療越敏感，提示IGF-1水平與機體膽紅素處理能力的恢復相關。IGF-1水平低下的早產兒越易出現急性膽紅素腦病。

高膽紅素血癥；胰島素樣生長因子-1；早產兒

全球60%～80%的新生兒發生不同程度的高膽紅素血癥[1]。我國大約80%的早產兒出現高膽紅素血癥[2]。當血清總膽紅素大于342 μmol·L-1和(或)上升速度大于8.5 μmol·L-1時就有可能使部分足月新生兒發生膽紅素腦病，嚴重威脅新生兒生命[3]。與足月兒相比，早產兒由于各個系統發育的不成熟性，不僅為高膽紅素血癥的高發人群，且更易出現膽紅素腦病。低出生體質量兒甚至在171～239 μmol·L-1(10～14 mg·dL-1)即可發生。因此早期篩選出易發生高膽紅素血癥及膽紅素腦病的高危患兒，早期預防干預是早產兒管理中較為重要的內容[4]。然而目前沒有一種早期篩選高危早產兒的可靠指標。胰島素樣生長因子-1(IGF-I)是屬于胰島素家族中一種類似于胰島素的因子，已有研究[5]顯示其與早產兒高膽紅素血癥可能具有某種相關性，因此為進一步探討血清IGF-1在預測早產兒高膽紅素血癥和評價光療效果中的臨床意義，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇安徽醫科大學第二附屬醫院2014年11月至2015年11月收住新生兒重癥醫學科的36例早產兒進行研究，36例患兒中，男女各18例。體質量為(2 108.1±489.5) g,血清IGF-1值為(27.8±17.2) μg·L-1，總膽紅素峰值為(200.6±37.2) μmol·L-1,光療持續天數為(4.0±1.4) d。納入標準:出生Apgar評分≥8分，要求胎齡在28～37周前，日齡1 d。排除標準：先天性肝膽畸形、新生兒溶血病、新生兒肝炎、遺傳代謝性疾病、妊娠并發癥、窒息及創傷史、感染性疾病。本研究經安徽醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準，患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測指標 檢測早產兒出生1 d血清IGF-1水平，記錄體質量，監測并記錄病程中血清總膽紅素峰值，光療持續時間，必要時行腦MRI檢查并記錄結果。

1.2.2 分組 依據光療初始治療后膽紅素是否下降分為敏感組和不敏感組，比較兩組間的IGF-1水平差異；依據腦核磁共振檢查結果分為蒼白球信號異常組和正常組，比較兩組間IGF-1的水平差異。

1.2.3 標本的采集及保存 于出生1 d清晨空腹抽取股靜脈血2 mL，其中1 mL常溫下2 000 r·min-1離心10 min后取上清液300 μL于-80 ℃冰箱待測。另外1 mL行血清總膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、球蛋白檢查。此后于第2天、第3天復查血總膽紅素，后隔日復查1次，記錄血清總膽紅素峰值。

1.2.4 標本血生化測定 血清總膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、球蛋白采用美國Beckman DXC800全自動生化分析儀測定。

1.2.5 血清IGF-1的檢測 采用酶聯免疫分析(ELISA)法。試劑盒提供商為美國R&D公司，型號為DG100。酶標儀為上海科華實驗系統有限公司生產的KHB ST-360。

1.3 高膽紅素血癥診斷標準 根據早產兒膽紅素小時增長曲線，總膽紅素大于同胎齡、同日齡標準曲線九十百分位。

1.4 光療 高膽紅素血癥患兒必要時予以光療。

1.4.1 光療指征 出生胎齡35周以上的晚期早產兒參照2004年美國兒科學會推薦的光療參考標準[6]。因35周以前早產兒光療標準有所放寬，因此本研究將出生胎齡35周以前早產兒光療標準依據新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識[7]制定。

1.4.2 光療方法 選用波長425～475 nm的藍光進行照射，光照強度以光照對象表面所受到的輻照度計算，標準光照強度為8～10 W·cm-2·nm-1。

1.4.3 停用標準 當血清總膽紅素降至低于光療閾值膽紅素50 μmol·L-1(3 mg·dL-1)以下時，停止光療。

1.4.4 判斷光療初始反應 若早產兒予以光療，記錄下每名早產兒開始光療時間，光療方式以及停止光療時間。第一次光療后查血清總膽紅素，若膽紅素降低，定義為光療初始反應敏感。反之則為對光療初始反應不敏感。

1.5 核磁共振檢查 若懷疑患兒有急性膽紅素腦病表現，情況允許行腦核磁共振檢查。檢查設備為SIEMENS Avanto 1.5 TMR儀器。掃描參數：GRE序列T1W1的橫斷位和矢狀位，TR:150～180 ms，TE:4.5 ms，掃描層數15層，層厚:4～5 mm。掃描前5～10 mg·kg-1苯巴比妥肌注鎮靜。MRI蒼白球信號在T1W1上呈對稱性高信號為異常信號。所有MRI結果由2名放射科醫生共同分析給出。

1.6 喂養 鼻飼或經口喂養母乳或早產兒配方奶，必要時予腸外營養補充。注意維護早產兒水、電解質、酸堿平衡，保持內環境穩定。

2 結果

2.1 IGF-1與血清總膽紅素峰值、光療持續天數的相關性 早產兒出生第1天血清IGF-1的水平與血清膽紅素峰值無明顯相關性。然而早產兒第1天IGF-1值與光療持續時間呈明顯負相關，見圖1。

圖1 血清IGF-1與光療時間的相關性

2.2 光療初始反應不同的早產兒IGF-1比較 光療反應敏感13例，不敏感23例。光療反應敏感患兒出生1 d IGF-1明顯高于對光療初始反應不敏感的患兒(P<0.05)，具體見表1。

表1 不同患兒光療初始反應的IGF-1比較

注：兩組比較t=3.573,P<0.05。

2.3 磁共振蒼白球異常信號組與正常信號組IGF-1和血清總膽紅素峰值的比較 9例早產兒因發生吃奶量減少反應欠佳而行腦核磁共振檢查，3例發現蒼白球T1W1異常信號改變，明確診斷急性膽紅素腦病。此3例早產兒出生1 d血清IGF-1值明顯低于蒼白球正常信號組的早產兒(P<0.05)；而總膽紅素峰值血清水平與蒼白球正常信號組的早產兒差異無統計學意義(P>0.05)，具體見表2。

表2 蒼白球T1W1異常信號與正常信號早產兒生后

注：a表示為校正t檢驗。

3 討論

本研究發現，早產兒出生第1天血清IGF-1值與總膽紅素峰值沒有相關性，但與早產兒所需光療的持續時間呈負相關。IGF-1的水平越高，所需光療時間越短，光療的初始反應越好。即使在相同膽紅素峰值的早產兒中，IGF-1水平低下的早產兒可能越易出現蒼白球的異常改變。

3.1 IGF-1不能預測血清膽紅素峰值 本研究提示早產兒出生第1天的血清IGF-1水平和血膽紅素峰值并沒有相關性。但有文獻報告[5]通過檢測64例高膽早產兒和 20 例非高膽早產兒血清 IGF-1及血清總膽紅素水平，顯示高膽紅素血癥早產兒IGF-1水平明顯降低。這提示在早產兒中IGF-1水平越低可能伴有越高的膽紅素水平。與本研究結果不同的原因為兩者的研究方法不同，本研究重點觀察了早期IGF-1(出生后第1天)與膽紅素峰值的相關性，而后者持續動態觀察早產兒出生后IGF-1的變化及其與總膽紅素同步變化的關系。另外，本研究中的膽紅素峰值為干預下的膽紅素峰值。而膽紅素峰值的影響因素眾多，其中一個重要的因素是光療。可能因為光療較早期IGF-1的水平對膽紅素峰值的影響更為顯著，所以本研究并沒有發現早產兒出生第1天血清IGF-1水平和血清膽紅素峰值有明顯相關性。而實際上兩者的相關性，可在今后的研究中排除光療等治療因素影響后作進一步研究。

3.2 高IGF-1水平更利于膽紅素清除力恢復 本研究發現對光療反應敏感的早產兒其出生1 d的血清IGF-1值明顯高于對光療反應不敏感的早產兒。且早產兒出生第1天血清IGF-1與早產兒需要光療的時間呈明顯負相關。這提示早產兒出生第1天的IGF-1與其對膽紅素清除能力的恢復密切相關。膽紅素主要由肝臟代謝，腸道排出。早產兒肝臟代謝系統發育不完善及經口攝入量減少直接影響了膽紅素的代謝和排出。另外，早產兒腸道運動減弱、通透性增加和代謝紊亂會直接導致膽紅素排泄減少[8]。而膽紅素清除能力的恢復主要依靠的是肝臟功能和腸道功能的恢復。IGF-1主要由肝臟各種間質細胞分泌，大約75%的外周血循環中的IGF-1是由肝臟產生的。因此，IGF-1血清水平間接反映了肝臟細胞的功能狀態。另有研究證實早產兒血清IGF-1水平與喂養困難相關，其水平降低發生喂養困難的風險增大[9]。而另一項動物實驗已證明口服IGF-1后對小腸運動功能有積極作用[10]。腸道的通透性和膽紅素吸收密切相關，IGF-1也有助于腸道通透性的降低。最近一項研究中60名早產兒隨機分成兩組，分別給予嬰兒配方奶粉的喂養，一組中配方奶粉中含有和人初乳中相同濃度的IGF-1，約為10 μg/100 mL，另一組中不含有IGF-1，結果用雙糖實驗評估的腸道通透性在給予IGF-1的早產兒中明顯減低[11]。因此，出生后IGF-1水平可能是肝臟和腸道功能狀態的一種反映，IGF-1的水平越高，提示肝臟和腸道功能更易恢復，對膽紅素清除代謝能力更強，且腸道重吸收膽紅素更少。

3.3 低水平IGF-1易致急性膽紅素腦病 本研究中的早產兒有3例經核磁共振檢查在雙側蒼白球T1W1出現對稱的高信號影，明確診斷急性膽紅素腦病。這3例早產兒出生1 d血清IGF-1水平明顯低于另外6例蒼白球正常信號早產兒。同時此3例早產兒血清中的總膽紅素峰值水平與另外6例蒼白球正常信號早產兒差異無統計學意義。研究報告[7]對于早產兒而言，即使在較低膽紅素水平也有可能發生，甚至低出生體質量兒在171～239 μmol·L-1即發生急性膽紅素腦病。因此，對于早產兒而言，膽紅素絕對值的升高是發生急性膽紅素腦病的高危因素，但膽紅素峰值升高不明顯未必就不發生急性膽紅素腦病。本研究結果提示早期血清IGF-1在預測高危早產兒方面可能有積極價值。相關基礎研究有以下兩方面。首先，IGF-1在中樞神經系統，尤其是腦組織的形成、分化、發育和成熟方面發揮重要作用。IGF-1/胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)系統在胚胎和大腦的發育成熟過程中通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3k/AKT)途徑調節神經干細胞和神經祖細胞的分化。IGF-1在生理過程中和損傷后均可以促進星形膠質細胞的增殖和分化[12]。IGF-1同時促進了海馬區域神經細胞的生長[13]。其次，IGF-1在神經系統保護，抑制腦細胞凋亡方面發揮重要作用。有證據表明IGF-1在體內和體外通過抑制細胞凋亡而維護了細胞的存活[14]。在神經前體細胞IGF-1的這種保護作用被廣泛觀察到。這些細胞包括皮質細胞、運動神經元細胞、浦肯野纖維細胞和視神經前體細胞。無論在基礎條件下還是在缺血后，IGF-1或者IGF-1受體缺乏均可導致大腦齒狀回神經細胞的存活率下降[15]。因此血清IGF-1的水平不僅反映了腦組織的成熟程度，同時也反映了腦組織細胞對損傷因素的防御和修復能力，而腦組織越不成熟，抗損傷能力越弱，越易發生急性膽紅素腦病。

綜上所述，受其他因素影響，本研究中IGF-1并不能預測早產兒血清總膽紅素峰值。但本研究發現IGF-1水平越高，所需光療持續時間越短，光療初始治療越敏感，提示IGF-1水平與機體膽紅素處理能力的恢復相關。在相同血清膽紅素峰值的早產兒中，IGF-1水平越低的早產兒越易發生急性膽紅素腦病。

[1] Emokpae AA,Mabogunje CA,Imam ZO,et al.Heliotherapy for neonatal hyperbilirubinemia in Southwest,Nigeria:A baseline pre-intervention study[J].PLoS One,2016,11(3):e151375.

[2] 王亞超,李娥,張孟孝.早期新生兒高膽紅素血癥病因分析[J].浙江臨床醫學,2013,15(9):1324-1325.

[3] Hameed NN,Na' Ma AM,Vilms R,et al.Severe neonatal hyperbilirubinemia and adverse short-term consequences in Baghdad,Iraq[J].Neonatology,2011,100(1):57-63.

[4] 李玉峰.撫觸護理對新生兒排便、奶量及高膽紅素血癥的影響[J].安徽醫藥,2013，17(10):1820-1821.

[5] 劉芳，余唯琪.高膽紅素血癥早產兒血清胰島素樣生長因子-1水平的變化及其臨床意義[J].實用兒科臨床雜志,2012，27(2):110-111.

[6] American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia.Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation[J].Pediatrics，2004,114(1):297-316.

[7] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組，中華兒科雜志編輯委員會.新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識[J].中華兒科雜志,2014,52(10):745-748.

[8] Schwartz HP,Haberman BE,Ruddy RM.Hyperbilirubinemia:current guidelines and emerging therapies[J].Pediatr Emerg Care,2011,27(9):884-889.

[9] 王爽，李娜，穆亞平.早產兒血清IGF-1水平與喂養困難的相關性研究[J].中國當代兒科雜志,2015，17(7):655-658.

[10] Koldovsky O.Hormonally active peptides in human milk[J].Acta Paediatr Suppl,1994,402:89-93.

[11] Corpeleijn WE,van Vliet I,de Gast-Bakker DA,et al.Effect of enteral IGF-1 supplementation on feeding tolerance,growth,and gut permeability in enterally fed premature neonates[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2008,46(2):184-190.

[12] Mustafa W,Mustafa A,Elbakri N,et al.Reduced levels of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) suppress cellular signaling in experimental autoimmune sialadenitis (EAS)[J].J Recept Signal Transduct Res,2001,21(1):47-54.

[13] Perez-Martin M,Cifuentes M,Grondona JM,et al.IGF-I stimulates neurogenesis in the hypothalamus of adult rats[J].Eur J Neurosci,2010,31(9):1533-1548.

[14] Gago N,Avellana-Adalid V,Baron-Van EA,et al.Control of cell survival and proliferation of postnatal PSA-NCAM(+) progenitors[J].Mol Cell Neurosci,2003,22(2):162-178.

[15] Liu W,D′Ercole JA,Ye P.Blunting type 1 insulin-like growth factor receptor expression exacerbates neuronal apoptosis following hypoxic/ischemic injury[J].BMC Neurosci,2011,12:64.

Thlinical significance of IGF-1 in the hyperbilirubinemia of premature neonates

YIN Lu,YANG Liqi

(DepartmentofPediatrics,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei，Anhui230601,China)

Objective To investigate the clinical significance of IGF-1 on prediction and evaluation of phototherapy treatment in the hyperbilirubinemia of premature neonates.Methods The premature neonates in the NICU were enrolled randomly.Serum IGF-1 level was tested and recorded on the first day after birth.The peak values of TSB and the duration of phototherapy were also recorded.The responses to the initial phototherapy of the premature neonates were observed respectively.The results of brain MRI were analyzed if the MRI examination was executed in the premature neonates.Results A total of 36 cases were collected.No significant correlation was found between the IGF-1 levels and the peak values of TSB.However,the serum IGF-1 level was negatively correlated with the duration of phototherapy obviously (r=- 0.7003,P<0.05).Serum IGF-1 level in the sensitive group to the initial phototherapy was significantly higher than that in the insensitive group (39.6±17.7 μg·L-1vs21.1±13.2 μg·L-1,P<0.05).Abnormal T1W1 sign in the globus pallidus was found in 3 cases,whose serum IGF-1 level was significantly lower than the group with normal sign (10.8±0.4 μg·L-1vs13.4±2.2 μg·L-1,P<0.05).Conclusions IGF-1 did not predict the serum peak value of the TSB in premature neonates but reflected the recuperative ability of the body to process bilirubin.The premature neonates with low serum IGF-1 levels were more prone to develop acute bilirubin encephalopathy.

Hyperbilirubinemia;IGF-1;Premature neonates

安徽醫科大學校臨床科學研究項目(2015xkj104)

楊琍琦，女，主任醫師，碩士生導師，研究方向：兒科內分泌，E-mail:2455974830@qq.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.028

2016-06-10，

2016-07-20)