以骨質破壞為突出癥狀的慢性髓細胞性白血病1例

畢夫景，汪中強

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以骨質破壞為突出癥狀的慢性髓細胞性白血病1例

畢夫景，汪中強

慢性髓細胞性白血病；骨質破壞

慢性髓細胞性白血病(chronicmyelogenousleukemia，CML)是發生于造血干細胞水平上的克隆性疾病。細胞呈惡性增生，以細胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過程，大量白血病細胞浸潤引起脾臟明顯腫大，以及新陳代謝增高等表現。骨髓浸潤是血液系統腫瘤最常見的病理性生長方式之一，腫瘤細胞在骨髓中呈灶狀增殖時，常會累及相鄰骨骼，如多發性骨髓瘤、各類急慢性白血病的晚期表現。但CML診斷早期，在脾臟腫大不明顯的情況下發生骨骼受累情況非常罕見[1]，且國內外少有相關報道。現將我院以肩背部、四肢骨痛為突出癥狀起病，確診CML1例報道如下，并進行相關文獻復習。

1 病例報告

患者，女，58歲，因“肩背部、四肢骨痛2個月余”于2014-02-05來我院就診。患者2個月前因勞累后感腰背部持續性疼痛，尚能行走，入院前1周感腰背部疼痛加重呈劇痛狀，漸不能下床行走，雙肩關節、兩側肋弓、骶部、雙下肢均疼痛不適，伴納差，惡心、嘔吐，就診于某三級醫院，查肺紋理增多，抗 “O”，類風濕因子(RF)、超敏C反應蛋白(CRP)均(-)，擬“神經痛”，予神經營養等治療后無效轉來我院，以骨痛、多發性骨髓瘤收入我院。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓154/100mmHg，全身皮膚黏膜無黃染、瘀斑、瘀點等，胸骨無壓痛，雙肩關節、腰背部、雙下肢壓痛、活動受限，肝肋下未及，脾左側肋緣下未及。骨盆擠壓分離試驗陰性，雙下肢直腿抬高試驗陰性，4字試驗陰性；查外周血白細胞29.84×109/L，原粒細胞2%，晚幼粒細胞6%，嗜酸粒及嗜堿粒各6%；中性粒細胞80%，見細胞中顆粒增粗現象；淋巴細胞25%，形態正常；血小板797×109/L，成簇多見。骨髓常規示，有核細胞增生極度活躍，粒系∶紅系約7.33∶1，粒系占66%，可見各期粒細胞，其中中幼粒6%、晚幼粒16%，原粒細胞及早幼粒約為3%，嗜酸粒細胞7%，嗜堿性粒細胞2%。骨髓中性粒細胞堿性磷酸酶染色示堿性磷酸酶積分3分。予以R-顯帶技術和熒光原位雜交(FISH)技術分析細胞遺傳學表達，均見Ph′(+)，BCR/ABL融合基因陽性。X線平片可見腰1椎體輕度楔形改變，前緣欠規則；雙側髂骨、髖臼、股骨中上段諸骨密度減低、小梁稀疏，右側髂骨、髖臼、右股骨中上段及左側股骨粗隆間見局限性骨質破壞區(圖1)，考慮白血病侵犯骨骼。根據病史、骨髓形態特征、染色體等，確診為CML。

圖1 慢性髓細胞性白血病患者入院當天腰椎、骨盆X線表現

入院后選用常規羥基脲治療拒絕TKI靶向藥物治療。用藥12d后白細胞漸降至6.93×109/L，凝血酶原時間743×109/L，患者雙肩關節、雙側肋弓疼痛癥狀好轉，可下床獨自行走。入院20d后，夜間床上抬腿活動過程中突感右下肢劇烈疼痛，見右側股骨遠端有移位及成交傾向，右股骨正側位攝片示右股骨上段皮質斷裂，斷端向外側成角，斷端邊緣不規則，可見骨質破壞、吸收，片中所括髂骨體外緣局部骨質亦吸收，予右股骨切開復位+(植骨)內固定術。術后患者一般情況良好，生命體征平穩，2個月后復查血常規：白細胞2.85×109/L，血紅蛋白110.0g/L，凝血酶原時間129×109/L。逐步行患側肢體康復鍛煉，復查X線示：諸骨骨密度較前有增加，所見病灶范圍較前有所縮小，斷端有成骨性骨痂形成。

2 討 論

白血病在骨髓方面的X線表現主要分為破壞、增生及破壞與增生同時存在等三型。白血病細胞可在長管骨兩端的松質骨內(即骨髓和干骺端)及扁骨內浸潤，取代了骨質結構，發生破壞。在幼兒可形成一透明區帶，在成人則為囊狀透光區。另外一種形式是骨質增生，是由于白血病細胞的刺激所致，使長骨骨髓腔或扁骨內的骨質增生[2]。

慢性粒細胞性白血病主要以巨脾前來就診，各類急慢性白血病常因病程晚期白血病細胞大量增殖浸潤骨骼引起劇烈骨痛或病理性骨折。本例患者以骨痛、腰椎壓縮性骨折首發癥狀已屬罕見，入院20d后療程中再次并發長骨自發性骨折，查閱國內外文獻資料未見類似報道。患者應用羥基脲治療12d后白細胞下降至6.93×109/L，血小板下降至743×109/L，20d后雖因活動不當致右股骨上段病理性骨折，但已可見骨破壞斷端有增生性骨痂形成。隨訪至今，患者白細胞逐漸下降，血小板逐漸恢復至正常范圍(表1)，骨折端逐漸有骨痂形成，可見CML治療后患者病情逐漸好轉，提示治療有效。而查閱近10余年的國內外文獻，有關CML患者骨質破壞機制未見相關報道，僅就查閱到的幾條可能的信號通路做一說明。CML以t(9；22)(q34；q11)染色體異位形成的斷裂點簇集區(breakpointclusterregion，BCR)-艾貝爾遜白血病病毒(abelsonleukemiavirus，ABL)融合基因為主要標準，BCR-ABL融合基因表達BCR-ABL蛋白[3]。有研究認為，BCR-ABL激酶在細胞信號轉導和轉化中通過磷酸化和活化干細胞因子(stemcellfactor,SCF)/KIT途徑,激活下游的轉錄因子包括黑素細胞特異性小眼畸形相關轉錄因子組成的信號通路可能與慢性粒細胞性白血病患者骨質破壞密切相關[4]。SCF已被發現刺激體外破骨前體細胞的增殖導致增加破骨細胞的數量增加，c-kit蛋白的抑制劑可降低前破骨細胞的數量以及抑制破骨細胞活性[5]。Src家族激酶(srcfamilykinase)是最大的非受體酪氨酸激酶家族，在調控細胞形態、增殖、生長、黏附和運動方面發揮著關鍵作用，Src激酶的激活與細胞表面許多信號輸入相耦聯，包括生長因子、細胞因子、免疫細胞受體、G蛋白耦聯受體、整合素以及其他細胞分子。近年體外研究顯示，c-Src可以被核因子κB受體活化因子(RANK)激活，與破骨細胞的形成與活化有關。Src-/-激酶刺激破骨細胞，延長其生存，導致骨吸收增加。SRC小鼠表現為石骨癥，破骨細胞活性降低，佐證[6]。通過激活這一系列激酶及細胞因子，促使形成破骨細胞并活化，導致骨質破壞。

表1 慢性髓細胞性白血病患者外周血象指標變化趨勢

CML僅少數患者以骨質破壞相關癥狀為首發表現，查閱資料近年來國內外未見本例類似報道。本病例報告旨在提醒臨床醫生注意以骨質破壞相關癥狀為首要表現的患者應當注意血液腫瘤的篩查。

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[2] 武漢醫學院第一附屬醫院血液病研究所.白血病[M].武漢：湖北人民出版社，1979,5.

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[6]SorianoP,MontgomeryC,GeskeR，et al.Targeteddisruptionofthec-srcprotooncogeneleadstoosteopetrosisinmice.Cell.1991Feb22; 64(4) :693-702.

(2015-01-14收稿 2016-05-16修回)

(責任編輯 張 楠)

畢夫景，碩士，主治醫師。

225003 揚州，武警江蘇總隊醫院內三科

R733.72