結(jié)腸腺癌中SOX-2和SOX-18的表達(dá)及意義

陶 飛

(青海省人民醫(yī)院腫瘤外科，青海 西寧 810007)

?

結(jié)腸腺癌中SOX-2和SOX-18的表達(dá)及意義

陶 飛

(青海省人民醫(yī)院腫瘤外科，青海 西寧 810007)

目的 采用免疫組化的方法檢測結(jié)腸腺癌中SOX-2和SOX-18的表達(dá)，分析其臨床病理特征及相關(guān)性。方法 67例結(jié)腸腺癌組織作為A組，20例結(jié)腸黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織作為B組，20例結(jié)腸黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織作為C組，非腫瘤性的結(jié)腸黏膜組織20例作為D組。應(yīng)用免疫組化方法檢測四組中SOX-2和SOX-18的表達(dá)。結(jié)果 四組中SOX-2和SOX-18的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組中SOX-2和SOX-18的表達(dá)與腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ki67表達(dá)密切相關(guān)，SOX-18的表達(dá)與脈管浸潤密切相關(guān)。SOX-2和SOX-18的表達(dá)均與性別、年齡、分化程度無明顯相關(guān)性。線性相關(guān)分析顯示A組中SOX-2和SOX-18的表達(dá)無相關(guān)性。結(jié)論 結(jié)腸腺癌中SOX-2和SOX-18的表達(dá)升高對(duì)腫瘤的病變形成和進(jìn)展有一定作用。二者作用過程可能不完全相同。SOX-2和SOX-18無明顯的協(xié)同作用。

結(jié)腸腺癌；SOX-2；SOX-18；免疫組化

結(jié)腸腺癌病變的形成與上皮的異型增生及腫瘤性癌前病變的形成有關(guān)〔1〕，涉及多種基因和蛋白的表達(dá)失調(diào)。SOX基因家族是一類編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因，目前已確定了32個(gè)成員。SOX-2和SOX-18是家族中的重要成員，近來研究顯示二者對(duì)腫瘤的發(fā)生可能有一定作用〔2,3〕。本研究觀察結(jié)腸腺癌中SOX-2和SOX-18的表達(dá)，關(guān)注二者的關(guān)系及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 近3年在我院確診的67例結(jié)腸腺癌組織作為A組，其中男35例，女32例，年齡34～84歲，平均58.7歲。納入均符合WHO中關(guān)于腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由病理主治醫(yī)師復(fù)審證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前進(jìn)行放、化療的；合并其他器官惡性腫瘤的患者。20例結(jié)腸黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織作為B組，其中男10例，女10例，年齡45～76歲，平均56.3歲。20例結(jié)腸黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織作為C組，其中男10例，女10例，年齡33～72歲，平均53.4歲。20例非腫瘤性的結(jié)腸黏膜組織作為D組，其中男11例，女9例，年齡35～80歲，平均55.0歲。四組一般臨床資料無明顯差異，具有可比性。

1.2 SOX-2和SOX-18表達(dá)的免疫組化檢測 SOX-2和SOX-18檢測均基于石蠟包埋的組織。切取4 μm的切片，應(yīng)用免疫組化SP法檢測二者的表達(dá)，采用二氨基聯(lián)苯胺(DAB)染色，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作，做好質(zhì)量控制工作，減少誤差。

1.3 SOX-2和SOX-18結(jié)果的判讀 SOX-2和SOX-18的陽性顯色部位是細(xì)胞核中，以細(xì)胞核染成棕黃色為陽性反應(yīng)細(xì)胞，選擇上皮細(xì)胞集中的區(qū)域進(jìn)行計(jì)數(shù)，每張切片選擇5個(gè)400倍視野，取陽性細(xì)胞的平均值為最終結(jié)果，以<10%定為陰性，以≥10%定為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 四組中SOX-2和SOX-18陽性率的比較 四組中SOX-2和SOX-18陽性率的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 四組中SOX-2和SOX-18陽性率的比較〔n(%)〕

2.2 A組不同臨床特征中SOX-2和SOX-18表達(dá) A組中SOX-2和SOX-18表達(dá)與腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ki67表達(dá)相關(guān)，SOX-18的表達(dá)與脈管浸潤相關(guān)。SOX-2和SOX-18的表達(dá)均與性別、年齡、分化程度無明顯相關(guān)性。見表2。

表2 A組不同臨床特征中SOX-2和SOX-18陽性表達(dá)的比較〔n(%)〕

2.3 A組中SOX-2和SOX-18表達(dá)的相關(guān)性 SOX-2和SOX-18的表達(dá)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

3 討 論

結(jié)腸腺癌病變形成與黏膜上皮的異型增生有關(guān)，當(dāng)上皮出現(xiàn)不典型特征(即上皮內(nèi)瘤變)時(shí)，腺體的結(jié)構(gòu)紊亂，可以呈現(xiàn)篩狀、巢團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核的染色加深，細(xì)胞的異型性大，同時(shí)腫瘤細(xì)胞呈浸潤性生長，最重要的是表現(xiàn)為肌層的浸潤〔4〕。腫瘤細(xì)胞在病變形成過程中常伴有相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)異常，這對(duì)促進(jìn)腫瘤由上皮內(nèi)瘤變演變?yōu)榘┌l(fā)揮重要作用〔5〕。SOX 基因家族是編碼一組進(jìn)化上高度保守、結(jié)構(gòu)與SRY相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，近年發(fā)現(xiàn)其基因的突變和蛋白表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)〔6〕。SOX-2編碼319個(gè)氨基酸，分子量約為35 kD，其C末端是其轉(zhuǎn)錄的激活區(qū)域，包含了一段富含絲含酸的序列〔7〕。SOX-18基因的啟動(dòng)子只有GC框，核因子Y是SOX18的一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子〔8,9〕。近年來關(guān)于SOX-18在乳腺癌、肺癌中的表達(dá)相繼被研究，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)病變的進(jìn)展有一定的促進(jìn)作用〔10～12〕。

本研究提示SOX-2和SOX-18高表達(dá)對(duì)腫瘤性病變的演進(jìn)過程起重要的促進(jìn)作用。二者高表達(dá)可以有效地促進(jìn)腫瘤向肌層浸潤，同時(shí)促進(jìn)向周圍組織的直接蔓延，并累及大網(wǎng)膜及周圍的組織和器官。二者對(duì)腫瘤的淋巴道播散有重要的促進(jìn)作用。SOX-2和SOX-18高表達(dá)是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的重要蛋白，也提示二者促進(jìn)腫瘤生長的作用與促進(jìn)細(xì)胞失控性增殖有關(guān)。SOX-18高表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的脈管累犯。研究認(rèn)為SOX-2在正常永生化的細(xì)胞中不表達(dá)，只在轉(zhuǎn)移潛能的干細(xì)胞中表達(dá)，其具有侵襲和轉(zhuǎn)移的能力〔13〕。SOX-18在腫瘤中高表達(dá)主要是由于核因子Y蛋白在腫瘤中升高的結(jié)果，使SOX-18基因啟動(dòng)子的活性增高，其轉(zhuǎn)錄能力增強(qiáng)〔14,15〕。本結(jié)果提示性別、年齡不是影響SOX-2和SOX-18表達(dá)的因素。由于分化是腫瘤由幼稚向成熟過程中的內(nèi)在表現(xiàn)，因此SOX-2和SOX-18異常表達(dá)對(duì)分化無影響，提示SOX-2和SOX-18不影響腫瘤的分化過程。二者無明顯的協(xié)同作用。而陳淑貞等〔16〕認(rèn)為SOX-2在胃癌組織中的表達(dá)的陽性率明顯低于正常胃黏膜組織，認(rèn)為胃癌組織中能檢測到SOX-2基因的甲基化信號(hào)，由于這種甲基化使SOX-2在胃癌組織中的表達(dá)明顯下調(diào)，對(duì)腫瘤的增殖能力有明顯影響，并使腫瘤細(xì)胞脫離正常的凋亡途徑。因此SOX-2在腫瘤的作用不完全相同，可能與腫瘤類型及器官特異性有關(guān)。

1 Suzuki Y,Haraguchi N,Takahashi H,etal.SSEA-3 as a novel amplifying cancer cell surface marker in colorectal cancers〔J〕.Int J Oncol,2013;42(1):161-7.

2 陳尚忠,周自華,鄒 媚,等.SOX2蛋白在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2011;16(11):991-3.

3 劉愛東,劉 揚(yáng),張宏偉,等.結(jié)腸腺癌中SOX-18、MMP-2和MMP-14的表達(dá)及相關(guān)性〔J〕.廣東醫(yī)學(xué),2015;36(6):881-3.

4 Cho YB,Hong HK,Choi YL,etal.Colorectal cancer patient-derived xenografted tumors maintain characteristic features of the original tumors〔J〕.J Surg Res,2014;187(2):502-9.

5 Hsu TW,Lu HJ,Wei CK,etal.Clinical and pathologic factors affecting lymph node yields in colorectal cancer〔J〕.PLoS One,2013;8(7):e68526.

6 薛立輝,王鈺婷,聶劉旺,等.SOX基因異常表達(dá)與結(jié)腸腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.癌變 畸變 突變,2009;21(4):323-5.

7 Liu H,Du L,Wen Z,etal.Sex determining region Y-box 2 inhibits the proliferation of colorectal adenocarcinoma cells through the mTOR signaling pathway〔J〕.Int J Mol Med,2013;32(1):59-66.

8 Jethon A,Pula B,Olbromski M,etal.Prognostic significance of SOX18 expression in non-small cell lung cancer〔J〕.Int J Oncol,2015;46(1):123-32.

9 Petrovic I,Milivojevic M,Popovic J,etal.SOX18 is a novel target gene of hedgehog signaling in cervical carcinoma cell lines〔J〕.PLoS One,2015;10(11):e0143591.

10 Pula B,Olbromski M,Wojnar A,etal.Impact of SOX18 expression in cancer cells and vessels on the outcome of invasive ductal breast carcinoma〔J〕.Cell Oncol (Dordr),2013;36(6):469-83.

11 Azhikina T,Kozlova A,Skvortsov T,etal.Heterogeneity and degree of TIMP4,GATA4,SOX18,and EGFL7 gene promoter methylation in non-small cell lung cancer and surrounding tissues〔J〕.Cancer Genet,2011;204(9):492-500.

12 Dammann R,Strunnikova M,Schagdarsurengin U,etal.CpG island methylation and expression of tumour-associated genes in lung carcinoma〔J〕.Eur J Cancer,2005;41(8):1223-36.

13 陳艷玫,姚 鑫.轉(zhuǎn)錄因子SOX-2的研究進(jìn)展〔J〕.生命科學(xué),2004;16(3):129-32.

14 馬麗莉,李建紅,王金勝,等.胃癌中SOX18、VEGF-C和VEGFR-3的表達(dá)及意義〔J〕.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2013;29(12):1310-2.

15 馬麗莉,李建紅,王金勝,等.SOX-18在結(jié)腸腺癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中國組織學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志,2014;23(3):233-5.

16 陳淑貞,許 玲,劉鳳軍,等.SOX2在胃癌組織中的表達(dá)與臨床意義〔J〕.中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2012;15(7):537-9.

〔2015-03-19修回〕

(編輯 苑云杰)

陶 飛(1981-)，男，主治醫(yī)師，主要從事胃腸腫瘤研究。

R735.3

A

1005-9202(2016)21-5346-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.061