29例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床預后分析

鄭艷彬,何鴻鳴,楊瑜,林劍揚,陳道光,王杰松,鄒思平

(福建醫科大學教學醫院、福建省腫瘤醫院淋巴瘤內科，福建 福州 350014)

?

29例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床預后分析

鄭艷彬,何鴻鳴,楊瑜,林劍揚,陳道光,王杰松,鄒思平

(福建醫科大學教學醫院、福建省腫瘤醫院淋巴瘤內科，福建 福州 350014)

目的 探討CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的預后影響因素。方法 回顧性分析了29例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床資料及隨訪數據，采用Kaplan-Meier法估算患者的生存時間，采用COX比例風險模型進行預后影響因素分析。結果 29例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者1、2年無事件生存率分別為48.3%、25.5%，中位疾病無進展生存時間為10個月。全組患者1、2、3年總生存率分別為58.6%、44.9%、31.8%，中位總生存時間為19個月。單因素分析結果顯示：不同的Ann Arbor分期、LDH水平、IPI評分、結外受累范圍、病理分型、利妥昔單抗的使用與否對總生存時間有顯著影響(P<0.05)。COX多因素回歸分析結果顯示：影響總生存時間的獨立預后因素為Ann Arbor分期、病理類型及利妥昔單抗的使用與否。結論 CD5表達是DLBCL的不良預后因素，病理類型、Ann Arbor分期及利妥昔單抗的使用是CD5陽性DLBCL影響患者總生存期的獨立預后因素。

彌漫大B細胞淋巴瘤；CD5陽性；預后因素；治療

彌漫大B細胞淋巴瘤是成人最常見的非霍奇金淋巴瘤，其發病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%，在亞洲國家一般高于40%[1]。彌漫大B細胞淋巴瘤屬于侵襲性淋巴瘤，由于顯著異質性的免疫、分子和細胞遺傳學特征，其臨床預后也相對不一致。1995年Matolcsy等[2]研究發現CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤具有特殊的臨床表現和基因表達，CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者相對于CD5陰性彌漫大B細胞淋巴瘤患者，其臨床表現更具有侵襲性,且生存期更短。2008年WHO推薦將CD5作為彌漫大B細胞淋巴瘤免疫學分類的指標之一。本課題組對2011年1月至2014年12月我院收治的29例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，探討CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床特征、預后影響因素以及最佳的治療方案。

1 資料與方法

1.1 病例資料 入組福建省腫瘤醫院2011年1月至2014年12月的初治彌漫大B細胞淋巴瘤患者578例，其中初治CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者29例(5.0%)。29例患者均由我院病理科按照WHO淋巴瘤診斷標準確診，分期標準采用Ann Arbor分期系統?；颊甙l病年齡35～88歲，中位年齡63歲，其中男17例，女12例。初診時有B癥狀者(盜汗、不明原因發熱>38 ℃持續3 d以上，半年內不明原因體質量減輕>10%)4例，無B癥狀者25例；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期15例，Ⅲ～Ⅳ期14例；淋巴瘤國際預后指數(IPI)評分0～1分者13例，2～5分者16例；有巨塊者(腫瘤病灶>7.5 cm)3例，無巨塊者26例；乳酸脫氫酶(LDH)正常者14例，升高者(>190 IU·L-1)15例；結外受累器官<2處者22例，≥2處者7例。所有患者均進行電話隨訪，按反饋情況記錄生存情況及死亡原因。

1.2 病理學 檢查29例患者均通過我院病理科確診為CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤。病理免疫組化分型按照經典的Hans分型[3]，其中生發中心來源的彌漫大B細胞淋巴瘤7例，非生發中心來源的彌漫大細胞淋巴瘤22例。29例患者中，BCL-2陽性的患者有26例(89.7%)，CD10陽性的患者有5例(17.2%)，MUM-1陽性的患者有23例(79.3%)。

1.3 治療方法 全組29例患者均接受了以化療為基礎的綜合治療,接受治療的患者均未發生因毒副反應而導致的死亡，且毒副反應經對癥治療后均可控制。采用的主要化療方案為：1)CHOP±R方案：環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+強的松±利妥昔單抗(商品名:美羅華)；2)EPOCH±R方案：環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+依托泊苷+強的松±利妥昔單抗；3)劑量調整的EPOCH±R方案：環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+依托泊苷+強的松±利妥昔單抗；4)CDOP±R方案：環磷酰胺+多柔比星脂質體+長春新堿+強的松±利妥昔單抗。其中接受CHOP±R方案者13例，接受EPOCH±R方案者6例，接受劑量調整EPOCH±R方案者5例，接受CDOP±R方案者5例，中位化療周期數為5(1～20)，其中7例患者同時接受了放療，放療范圍包括累及野的淋巴結，放療劑量為2500～3500 cGy。常用二線治療為全身化療，大多為ICE方案(異環磷酰胺+依托泊苷+卡鉑)或GEMOX方案(吉西他濱+奧沙利鉑)。聯合應用利妥昔單抗治療者15例，未使用利妥昔單抗治療者14例。

1.4 觀察指標和療效評價標準 觀察指標主要包括：無進展生存時間，其計算從診斷之日起截至出現腫瘤進展或死亡；總生存時間是指從診斷之日起至死亡或末次隨訪日期。近期療效按WHO療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、疾病進展(PD)，以CR+PR計算總有效率。

1.5 隨訪 全組29例患者均獲得隨訪，隨訪至2015年12月，隨訪時間4～60個月，中位隨訪時間20個月。

1.6 統計學處理 采用SPSS 18.0進行分析，采用Kaplan-Meier法估計生存時間并制作生存曲線，組間生存率的比較采用log rank檢驗，采用COX比例風險模型進行多因素分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 療效 29例患者中，首程化療達到CR17例(55.2%)，PR5例(17.2%)，SD 7例(31.8%)，PD 0例，總有效率為75.7%。首程化療后復發進展的患者20例(69.0%)，其中16例接受了挽救性治療，其中2例患者經過挽救性治療后再次得到完全緩解，其余14例患者經過挽救性治療后仍因腫瘤進展而導致死亡；另外4例復發患者因自身原因未接受挽救性治療，均在短期內因腫瘤進展而死亡。復發的20例患者其中有2例出現中樞復發，中樞復發率10.0%。截至末次隨訪時間，本組病例已有18例死亡，病死率為62.1%。2.2 生存分析 本組29例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者1、2年疾病無進展生存率為48.3%、25.5%，中位疾病無進展時間為10個月；全組患者1、2、3 a總生存率分別為58.6%、44.9%、31.8%，中位總生存時間為19個月。同期549例CD5陰性彌漫大B細胞淋巴瘤中位疾病無進展生存59個月，1、2 a疾病無進展生存率為71.3%、63.8%；中位總生存時間69個月，1、2、3 a總生存率分別為74.3%、70.5%、65.7%。本院數據表明CD5陰性彌漫大B細胞淋巴瘤患者的疾病無進展生存時間及總生存時間均明顯優于CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者(P<0.05)。

2.3 預后影響因素分析 單因素分析結果顯示：不同的Ann Arbor分期、LDH水平、IPI評分、結外受累范圍、病理分型、利妥昔單抗使用與否對總生存時間有顯著影響(P<0.05)，不同的Ann Arbor分期、LDH水平、結外受累范圍、病理分型對疾病無進展生存時間有顯著影響(P<0.05)，Ⅰ～Ⅱ期患者、LDH水平正常、IPI評分為0～1分、結外受累<2處、生發中心來源的、有使用利妥昔單抗的患者中位總生存時間顯著延長(P均<0.05)，而患者性別、年齡、有無B癥狀、有無巨塊與中位總生存時間無關(P均>0.05)。見表1。

不同的IPI評分、Ann Arbor分期、LDH水平、IPI評分、結外受累范圍、病理分型、利妥昔單抗使用與否的患者Kaplan-Meier生存曲線見圖1～6。

將單因素分析中有統計學意義的因素引入COX比例風險模型，進行回歸分析后顯示，影響疾病無進展生存時間的獨立預后因素為病理類型及結外受累范圍,影響總生存時間的獨立預后因素為Ann Arbor分期、病理類型及利妥昔單抗的使用與否。見表2、3。

表1 29例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的單因素分析結果

圖1 不同IPI評分患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 不同Ann Arbor分期患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 不同LDH水平患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖4 不同結外受累范圍患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖5 不同病理類型患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖6 有無使用利妥昔單抗患者的Kaplan-Meier生存曲線

表2 CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者疾病無進展生存時間的COX多因素回歸分析

表3 影響CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者總生存時間的COX多因素回歸分析

3 討論

CD5是一種相對分子質量為67 000的跨膜糖蛋白。CD5抗原通常表達于T淋巴細胞，也表達于一部分的B淋巴細胞。CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤臨床相對少見，約占非特指類型彌漫大B細胞淋巴瘤的5%～10%。回顧性分析發現大部分的原發CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤屬于NON-GCB型，CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的免疫表型特征表現通常為CD10低表達，BCL-2、MUM-1高表達[4-5]。Niitsu等[4]對102例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的免疫表型分析提示CD10陽性為10%,BCL-2及MUM-1陽性超過80%,83.3%的患者屬于NON-GCB型。本組29例患者占本院同期彌漫大B細胞淋巴瘤的5.0%；本組病人多為老年患者，中位發病年齡為63歲；29例患者中，非生發中心來源的彌漫大細胞淋巴瘤22例，占75.9%；CD10陽性率17.2%；BCL-2陽性率89.7%；MUM-1陽性率79.3%。本組患者上述相關數據與大多數回顧性研究的結果相似。BCL-2是BCL家族中的一員，調控細胞凋亡。在體內及體外試驗中已證實，淋巴瘤細胞中BCL-2的過度表達與化療耐藥有關。對于CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者，CD5的表達升高導致腫瘤細胞逃避自身免疫，BCL-2高表達可能導致化療耐藥，且免疫表型多表現為非生發中心來源，上述多重因素導致患者不良的預后。

目前認為CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤是一類特殊的亞群，與CD5陰性彌漫大B細胞淋巴瘤相比具有獨立的臨床特征及預后。CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的染色體增益和丟失特征都與CD5陰性者有所不同[6]，ctDNA微陣列研究表明其基因表達譜亦與CD5陰性者有別[7]，提示其確實是存在一定特殊性的疾病。有研究提示CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者發病年齡較大，多有結外受累，病程更具侵襲性，易出現中樞復發，預后更差[5]。多項研究[4-5,8-9]的結果均顯示，CD5表達與更低的無進展生存率及總生存率相關。本院數據表明CD5陰性的彌漫大B細胞淋巴瘤患者的無進展生存時間及總生存時間均明顯優于CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者(P<0.05)，且首次化療后復發的患者絕大多數在復發后短時間內出現死亡，預后極差，這些結果與Yamaguchi等[5]的研究結果相似，都支持CD5表達是彌漫大B細胞淋巴瘤的不良預后因素。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，GELA的LNH-98.5研究和MINT實驗分別證實對于初治彌漫大B細胞淋巴瘤患者，無論是老年患者(年齡≥60歲)，還是年輕患者(年齡<60歲)，RCHOP方案與CHOP方案相比均能顯著改善總生存時間[10-11]。本組臨床資料提示使用利妥昔單抗的患者與未使用利妥昔單抗患者相比，在總生存率方面均存在生存獲益，并存在統計學差異，本組數據證實了在CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤中利妥昔單對長期預后的價值。Miyazaki等[12]在1項337例CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤多中心回顧性研究中發現與常規化療相比，利妥昔單抗聯合化療組能獲得更高的CR率和5年總生存率。另外Niitsu等[4]的臨床數據表明聯合使用利妥昔單抗對于CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者存在無進展生存時間方面的獲益，且鑒于利妥昔單抗在其他彌漫大B細胞淋巴瘤的良好療效，目前推薦利妥昔單抗聯合化療用于CD5陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤。該病的最佳治療方案中是否應該包含利妥昔單抗，尚需大樣本量的前瞻性隨機對照研究。

本組患者多采用以蒽環類藥物為基礎的類CHOP±R樣方案治療,20例復發(69.0%)，復發率高，截至末次隨訪時間，本組病例已有18例死亡，病死率為62.1%，病死率高，總體療效欠佳。近2年來，我院一般情況較好的CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者，接受了劑量調整的EPOCH±R方案治療，但因病例數較少且隨訪時間尚短，尚未能觀察到生存獲益。SWOG-9704研究結果說明大劑量化療聯合自體造血干細胞移植對于IPI 3分的彌漫大B細胞淋巴瘤患者，無論疾病無進展生存時間及總生存時間均明顯優于非移植組，CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的發病人群多IPI評分較高，該治療方法的使用是否合適有待進一步前瞻性臨床研究。

本組29例患者中，有1例在最初發病時就存在中樞神經系統受累，另外2例在使用聯合利妥昔單抗的化療方案后，仍在復發時出現大腦實質的受累。在1項對337例原發CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的大型研究中[12]觀察到，不論是否使用含有利妥昔單抗的治療，均有約12%的患者出現中樞神經系統的復發，而中樞神經系統復發的患者總體生存率明顯降低(P<0.05),即便在利妥昔單抗治療組也一樣。鑒于原發CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤中樞神經系統復發的比例明顯高于其他類型，該類患者是否應進行常規的鞘內注射化療或加用大劑量MTX鞏固治療來預防中樞復發，尚需要進一步的臨床研究。

目前CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤，尚缺乏明確可靠的預后因素。本研究結果顯示使總生存時間延長、預后良好的因素有：Ⅰ～Ⅱ期患者，LDH水平正常，IPI評分0～1分，結外受累部位<2處、生發中心來源、使用利妥昔單抗。本組研究結果提示患者性別、年齡、有無B癥狀、IPI評分及有無巨塊與患者總生存時間無關。COX多因素回歸分析后顯示，影響總生存時間的獨立預后因素為分期、病理類型及利妥昔單抗的使用。

綜上所述，CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤好發于老年人，呈侵襲性病程，易出現中樞復發，病死率高，預后差，可能代表一個獨立的疾病種類，其發病機制尚未完全明確，目前無統一的治療標準。此類患者為中高度侵襲性淋巴瘤，需予以全身化療為主的綜合治療，利妥昔單抗聯合較為強烈的化療方案可能使此類患者獲益，將來針對CD5的靶向治療可能是提高CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤治愈率的潛在治療途徑[13]。如何提高此類患者的臨床治愈率并減少復發，需要我們進一步的研究。最佳治療模式的制定尚需大樣本前瞻性隨機對照研究的數據的證實。

[1] 中華醫學血液學分會,中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會.中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南[J].中華血液學雜,2013,34(9):816-819.

[2] Matolcsy A,Chadburn A,Knowles DM.De novo CD5-positive and Richter's syndrome-associated diffuse large B cell lymphomas are genotypically distinct[J].Am J Pathol,1995,147(1):207-216.

[3] Hans CP,Weisenburger DD,Greiner TC,et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray[J].Blood,2004，103(1):275-282.

[4] Niitsu N,Okamoto M,Tamaru JI,et al.Clinicopathologic characteristics and treatment outcome of the addition of rituximab to chemotherapy for CD5-positive in comparison with CD5-negative diffuse large B-cell lymphoma[J].Ann Oncol,2010,21(10):2069-2074.[5] Yamaguchi M,Seto M,Okamoto M,et al.De novo CD5+ diffuse large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 109 patients[J].Blood,2002，99(3):815-821.

[6] Katzenberger T,Lohr A,Schwarz S,et al.Genetic analysis of de novo CD5+ diffuse large B-cell lymphomas suggests an origin from a somatically mutated CD5+ progenitor B cell[J].Blood,2003,101(2):699-702.

[7] Kobayashi T,Yamaguchi M,Kim S,et al.Microarray reveals differences in both tumors and vascular specific gene expression in de novo CD5+ and CD5- diffuse large B-cell lymphomas[J].Cancer Res,2003,63(1):60-66.

[8] Linderoth J,Jerkeman M,Cavallin-Sthl E,et al.Immunohistochemical expression of CD23 and CD40 may identify prognostically favorable subgroups of diffuse large B-cell lymphoma: a Nordic Lymphoma Group Study[J].Clin Cancer Res,2003,9(2):722-728.

[9] Wright G,Tan B,Rosenwald A,et al.A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003，100(17):9991-9996.[10]Coiffier B,Lepage E,Briere J,et al.CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma[J].N Engl J Med,2002,346(4):235-242.[11]Pfreundschuh M,Trümper L,Osterborg A,et al.CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group[J].Lancet Oncol,2006，7(5):379-391.

[12]Miyazaki K,Yamaguchi M,Suzuki R,et al.CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study in 337 patients treated by chemotherapy with or without rituximab[J].Ann Oncol,2011,22(7):1601-1607.

[13]Dalloul A.CD5: a safeguard against autoimmunity and a shield for cancer cells[J].Autoimmun Rev,2009,8(4):349-353.

Clinical Prognosis Analysis of 29 Patients with CD5-positive Diffuse Large B-cell Lymphoma

Zheng Yanbin,He Hongming,Yang Yu,Lin Jianyang,Chen Daoguang,Wang Jiesong,Zou Siping

(DepartmentofLymphomaMedicine,FujianProvinceTumorHospital,Fuzhou350014,China)

Objective To analyze the prognosis ofCD5-positive diffuselarge B-cell lymphoma.Methods The clinical profiles and follow-up data of 29 patients with CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma were retrospectively analyzed.Kaplan-Meier method was applied to estimate the survival time of all patients,while COX proportional hazard model was used to investigate the association between clinicopathologic features with prognosis.Results The 1-,2-year progression -free survival rate were 48.3%,25.5%,respectively;the median progression -free survival was 10 months.The 1-,2-and 3- year overall survival rates were 58.6%，44.9%，31.8%,respectively;the median overall survival was 19 months.Univariate analysis revealed that the overall survival was significantlyinfluenced by Ann Arbor stage,LDH level,IPI score,extranodal disease,immunohistochemistry classification,treatment withrituximab ((P<0.05).COX regression model revealed that only Ann Arbor stage，immunohistochemistry classification and treatment with rituximabwere the independent prognostic factors for overall survival.Conclusion CD5 expression is an adverse prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma,Ann Arbor stage,immunohistochemistry classification and treatment with rituximab are independent prognostic factors for overall survival of CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma.

diffuse large B-cell Lymphoma；CD5-positive；prognostic factors；therapy

國家臨床重點?？平ㄔO項目；福建省醫學創新課題資助項目(編號:2012-CX-8)

鄭艷彬(1979-)，女，主治醫師，主要從事淋巴瘤診治研究。E-mail：littleice020@sina.com

楊瑜(1962-)，男，主任醫師，主要從事淋巴瘤診治研究。E-mail: yangyu@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.010

R733.1

A

1673-5412(2016)05-0405-06

2016-01-12)