125I放射性粒子植入聯合化療治療直腸癌術后輔助放療后局部復發

楊軒璇，羌偉光，李曉東，趙潔敏，石紅兵，石亮榮

(常州市第一人民醫院、蘇州大學附屬第三醫院腫瘤科，江蘇 常州 213003)

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125I放射性粒子植入聯合化療治療直腸癌術后輔助放療后局部復發

楊軒璇，羌偉光，李曉東，趙潔敏，石紅兵，石亮榮

(常州市第一人民醫院、蘇州大學附屬第三醫院腫瘤科，江蘇 常州 213003)

目的 評價CT引導下125I放射性粒子植入術聯合FOLFIRI方案化療二線治療直腸癌術后輔助放療后局部復發的療效和安全性。方法 34例既往有局部放療史的直腸癌術后局部復發患者分為2組，對照組僅予FOLFIRI方案化療，研究組予125I放射性粒子植入聯合FOLFIRI方案化療。術后每2個月參照RECIST標準評價近期療效，采用壽命表法計算1、2、3 a生存率，采用log rank法比較亞組生存差異并繪制生存曲線。結果 對照組有效率為25.0%，研究組為100.0%(P<0.001)。中位局部控制時間對照組為4個月，研究組為12個月(P<0.001)；2組總生存時間分別為19、36個月(P=0.0168)。結論 CT引導下125I放射性粒子植入術聯合FOLFIRI方案化療可作為直腸癌術后輔助放療后局部復發的補救治療。

直腸癌；局部復發；放療；125I放射性粒子

盡管直腸癌的局部治療取得了很大的進步，但局部復發仍是臨床上面臨的一個巨大挑戰。直腸癌患者比結腸癌患者的局部復發風險更高，而且75%的局部復發腫瘤不適合R0切除。即使是初治達到完全緩解(CR)，仍有31%的局部復發風險[1]。局部復發的直腸癌預后很差，而且生活質量會受到明顯影響。因此，改善局部復發對直腸癌的局部治療非常重要。但是由于疾病的個體差異，對于局部復發的直腸癌，尤其是已經有過直腸局部放療史的患者，尚無最佳的治療策略。本研究針對2008年10月至2015年12月我科收治的34例既往有局部放療史的直腸癌術后局部復發患者，一線治療進展以后，應用125I放射性粒子植入聯合伊立替康、甲酰四氫葉酸、5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案化療作為二線治療，評價其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 1)直腸癌切除術后局部區域復發，包括單獨骶骨盆(陰道、肛門、皮下組織)，骶骨前區和側淋巴結，經皮穿刺活檢證實；2)接受過術前新輔助或術后輔助放療；3)接受過含奧沙利鉑方案化療；3)年齡18～70歲；4)ECOG評分≤2分，預計生存期>3個月；5)重要臟器功能儲備正常(血小板≥70×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1，凝血酶原指數≥50%，膽紅素<2倍正常值)。

本研究納入2008年10月至2015年12月我院收治的符合入組條件的34例患者，其中12例復發位于盆底，11例位于骶前區，11例為周圍淋巴結；5例接受過新輔助放療，29例接受過輔助放療。34例患者分為2組，對照組16例，研究組18例。對照組僅給予FORFIRI方案化療，研究組給予125I放射性粒子植入聯合FORFIRI方案化療。2組患者臨床病理特征見表1。

表1 34例患者的臨床病理特征

1.2 儀器設備 16排螺旋CT(德國Siemens公司)；放射性粒子植入計劃系統(TPS)(珠海和佳醫療器械有限公司)；18G粒子植入針(日本Nichii公司)，粒子植入槍(寧波君安藥業科技有限公司)；125I密封籽源(寧波君安藥業科技有限公司)的主要射線能量27.4 keV，外形為圓柱鈦合金封裝體，長4.5 mm，直徑0.8 mm，粒子衰期59.6 d，半價層0.025 mm鉛，組織穿透能力1.7 cm，初始吸收劑量率7 cGy·h-1。單個粒子的放射性活度0.5～0.8 mCi。

1.3 化療方案 化療方案為FORFIRI方案：伊立替康180 mg·m-2靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200 mg·m-2，靜脈滴注，第1、2天；5-氟尿嘧啶400 mg·m-2，靜脈注射，第1、2天；5-氟尿嘧啶1.2 g·m-2，靜脈持續滴注46 h，每2周進行1次。研究組患者在化療前1周行CT引導下125I放射性粒子植入術。

1.4125I放射性粒子植入術

1.4.1 治療計劃 利用TPS計劃系統對CT圖像進行三維重建，計算腫瘤體積(GTV)，治療靶區(PTV)定義為GTV外擴0.5～1.5 cm，PTV由90%的等劑量曲線覆蓋，周邊匹配劑量為120Gy，粒子與小腸壁距離≥1.0 cm，由此計算出需植入粒子的數量與強度。

1.4.2125I放射性粒子植入 術前24 h患者禁食，術前12 h服瀉藥清潔腸道，術前30 min肌肉注射安定10 mg、山莨膽堿10 mg。平靜呼吸下以5 mm的層厚行CT掃描，根據掃描體表標記穿刺點，質量分數5%利多卡因局部麻醉，平靜呼吸呼氣末囑患者屏氣進針穿刺，按分步進針法逐步穿刺入腫瘤，穿刺過程多次行CT掃描確認針尖方向，防止刺破血管、膽管、胰管等結構。按退針法植入粒子，每退0.5～1.0 cm植入1顆粒子，需植入多行粒子時，粒子行距為1.5 cm。術畢立即利用TPS進行驗證，記錄D90、V100等劑量參數，必要時補充治療。

1.5 療效評價與隨訪 治療前和治療后每2個月記錄2組腫瘤大小、疼痛情況和并發癥發生情況。療效評價參考RECIST療效評價標準進行，完全緩解(CR)：125I放射性粒子完全聚集，未見腫瘤殘留，維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤最長徑之和減少30%，維持4周以上；進展(PD)：腫瘤最長經之和增加20%；穩定(SD)：介于PR與PD之間。局部進展被定義為局部出現新病灶或目標病灶的直徑增加≥20%。以CR+PR計算總有效率。125I放射性粒子植入以后每2個月隨訪1次，包括體格檢查、CT、血清生化和臨床檢查。根據常見不良事件評價標準4.0評估保肛患者的直腸毒性。

1.6 統計學處理 采用SPSS 13.0進行數據分析，采用壽命表法計算患者的生存情況，采用log rank檢驗比較亞組生存差異并繪制生存曲線，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效 對照組CR 0例，PR4例，SD4例，PD8例，總有效率為25.0%；研究組CR2例，PR16例，SD 0例，PD 0例，總有效率為100.0%。2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.001)。

2.2 生存隨訪1 a局部控制率對照組和研究組分別為0.0%、50.0%。中位局部控制時間對照組和研究組分別為4、12個月，比較差異有統計學意義(P<0.001，圖1)。中位總生存時間對照組和研究組分別為19、36個月，比較差異有統計學意義(P=0.0168，圖2)。

圖1 2組患者局部控制情況比較

圖2 2組患者總生存情況比較

2.3 治療參數 在研究組中，每例患者植入125I放射性粒子為12～68個，中位輻射劑量為120Gy，其中5例患者在初次操作后又補種3～6個。最終，28例(93.3%)達到了治療計劃的標準。術后劑量驗證：V10090.0%(80.0%～120.0%)，D90105.2%(90.0%～130.5%)。

2.4 毒副反應與并發癥 最常見的Ⅲ、Ⅳ度毒副反應是中性粒細胞減少和血小板減少以及保肛患者的直腸毒性。中性粒細胞減少：對照組9例(56.3%)，研究組10例(55.6%)；血小板減少：對照組5例(31.3%)，研究組7例(38.9%)。保肛患者的直腸毒性：對照組1例(6.3%)，研究組4例(22.2%)。未見放射相關遲發性Ⅲ、Ⅳ度直腸毒性，例如直腸瘺、穿孔或嚴重出血發生。

3 討論

目前，直腸癌術后局部復發尚無標準的治療模式，常用治療方法是手術和放療。手術被認為是惟一可治愈的治療手段，但不幸的是直腸癌術后局部復發往往擴散至鄰近的重要結構，如血管和神經，因此很難達到R0切除[2]。近年來，體外放療的應用已經顯示出積極的臨床效果[3-4]。然而，輔助放療常常導致嚴重的直腸毒性，甚至終止治療。此外，局部放療后的再復發是一個棘手的臨床問題。

125I放射性粒子植入術已被應用于各種腫瘤。125I放射性粒子植入術較其他形式放療的優勢在于：1)125I放射性粒子植入術的輻射劑量在短距離內衰減，在目標部位保持較高的累積劑量(160Gy)；2)125I放射性粒子植入術持續作用于腫瘤細胞靜止期，導致腫瘤干細胞凋亡[5]；3)減少對鄰近的正常組織的損害；4)可以避免外科手術或全身麻醉。之前已有一些小樣本研究[5-6]顯示了125I放射性粒子植入術的功效。125I放射性粒子植入術聯合FOLFIRI方案化療較單用FOLFIRI方案化療作為二線治療，更能有效延長直腸癌盆腔復發患者的局部復發和總生存時間。

125I放射性粒子植入術聯合FOLFIRI方案化療二線治療有放療史的局部復發直腸癌的總有效率為100.0%，這意味著所有患者的復發腫瘤都縮小了。有一部分達到了CR，大約50%的患者局部控制時間超過1 a，體現了125I放射性粒子植入術治療直腸癌局部復發的強大優勢。因此125I放射性粒子植入術聯合FOLFIRI方案化療不僅僅是姑息治療。研究[7]表明，近距離放療的1 a局部復發率為38%～65%，和我們的研究結果相一致。因此，125I放射性粒子植入術近距離放療在直腸癌術后局部復發中是一種有效的選擇。本研究發現，既往有局部放療史的患者接受125I放射性粒子植入術聯合化療顯示出特別的優勢，總有效率提高，但直腸毒性沒有明顯增加。因此，125I放射性粒子植入術可以作為局部放療復發后的補救治療。

直腸癌術后局部復發患者通常生活質量差，而且預后差[8]。如果不治療，中位生存期僅8個月[9-11]。本研究主要研究患者的局部復發情況，因此，我們不排除有遠處轉移的患者。即便如此，我們發現125I放射性粒子植入術聯合FOLFIRI方案化療使患者的總生存時間得到延長。總生存時間延長的原因可能為：1)疾病無進展生存時間的延長決定于無遠處轉移的患者的局部復發時間；2)疼痛的改善使生活質量提高。在既往有輔助放療史的患者中，2組總生存時間差異明顯，表明125I放射性粒子植入術對有輔助放療史直腸癌術后局部復發的患者有效。

既往研究[12-14]表明，術后放化療患者的Ⅲ度以上急性毒副反應的發生率為16%～40%。本研究的發生率為22.2%～56.3%，略偏高，但仍相似。所有毒副反應都在可控范圍內，而且發生率相對較低，也并不嚴重，僅為血液學毒性和直腸毒性。因此我們認為125I放射性粒子植入術是直腸癌術后局部復發患者的安全可靠的治療方式。

Kolotas等[15]報道，CT引導下間隙高劑量近距離放療治療38例復發性直腸癌患者的中位放療后生存期為15個月，包括6例PR、28例SD和4例PD。34例疼痛緩解(89.5%)，緩解的中位持續時間是5個月。只有1例8個月出現瘺。

精確描述靶區能使腫瘤組織輻射劑量最大化且非瘤組織輻射劑量最小化[16-17]。MRI通常被認為是直腸癌分期黃金標準[17]。MRI顯示了CT的很多局限性，例如通過腸壁侵入組織的深度、腫瘤侵犯腸系膜及周邊組織的范圍，這些都是復發的高危區[18-19]。在這項研究中，我們使用CT而不是MRI掃描來制定治療計劃和評估療效，因為我們的技術是基于CT引導的。這在定義目標靶區時可能會有一些不確定性。在未來的研究中，可以比較MRI與CT的等效性。

總之，125I放射性粒子植入術聯合FOLFIRI方案化療能延長有放療史的局部復發性直腸癌患者的局部復發，創傷輕，毒副反應可耐受。極大的提高了有局部放療史和無遠處轉移患者的總生存時間。療效和安全性還有待大樣本的臨床試驗進一步證實。

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125I-seed Implantation plus Chemotherapy for Locally Recurrent Rectal Cancer with Adjuvant Radiotherapy

Yang Xuanxuan,Qiang Weiguang,Li Xiaodong,Zhao Jiemin,Shi Hongbing,Shi Liangrong

(DepartmentofOncology,theFirstPeople’sHospitalofChangzhou,Changzhou213003,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of CT guided125I-seed implantation plus FOLFIRI regimen chemotherapyas second-line treatment for locally recurrent rectal cancerwith adjuvant radiotherapy.Methods Thirty-four patients with locally recurrent rectal cancer were divided intotwo groups.The patients in the control group received the FOLFIRI regimen alone,and the patients in the study group received the125I-seed implantation plus FOLFIRI regimen.The short-term effect was evaluated by using RECIST criteria every two months after treatment.The 1-,2- and 3-year survival rates were estimated by using the life table method.Log rank method was used to test the difference of survival in subgroup.Results The overall response rate in the control group was 25.0%,and was 100.0% in the study group (P<0.001).The local control time in the control group was 4 months and was 12 months in the study group; the overall survival time in the control group was 19 months,and was 36 months in the study group (P<0.001).Conclusion CT-guided125I seed implantation plus FOLFIRI regimen chemotherapy can be a salvage therapy for locally recurrent rectal cancer with adjuvant radiotherapy.

rectal cancer; locally recurrence; radiotherapy;125I-seed

楊軒璇(1981-)，女，博士在讀，主治醫師，主要從事消化道腫瘤的基礎及臨床研究。E-mail:39955585@qq.com

石亮榮(1977-)，男，博士，副主任醫師，主要從事腫瘤微創治療研究。E-mail:shiliangr@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.008

R735.3+7；R730.58

A

1673-5412(2016)05-0396-04

2016-06-20)