能改善心血管病的新降糖藥

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糖尿病治療的目的是什么？降血糖！為什么要降血糖？因為高血糖會產生一些微血管并發癥——如腎臟、眼底視網膜及外周神經病變，也會影響心血管。其實，降血糖最終的目的應該是延長壽命、提高生命質量。須知，影響糖尿病患者壽命最多最主要的疾病就是心血管疾病。如果你的血糖降下來了，最終卻因腦卒中而不治身亡，那又有什么意義呢？

1999年出現了一個新的降糖藥，叫羅格列酮，它能減輕2型糖尿病的胰島素抵抗，因此降血糖效果很好。一上市就受到全世界醫患的青睞，銷量大增，2006年最高峰時達到一年銷售35億美元。可是有學者在2007年《新英格蘭醫學雜志》上發表了一篇薈萃分析，認為羅格列酮會增加心血管病的危險性，不利于患者，一時間在糖尿病學界引起極大恐慌，不敢再用此藥。美國食品和藥物管理局（FDA）也同意限制此藥，只用于萬不得已必須用的患者。如此一來，此藥銷量大跌，2012年只銷售950萬美元。與此同時，藥廠收到1.3萬多宗控告要求賠償，最后賠了5億多美元。2015年此藥專利到期，藥廠損失極大。自此以后，FDA審批降糖藥增加了要求——臨床試驗時觀察新藥對心血管病的影響。

由此可見降糖藥對心血管病作用的重要性。可惜至今為止，絕大部分降糖藥不是對心血管病稍有不良作用，就是中性（不好也不壞）。

對心血管有益的新降糖藥

2016年6月13日，在美國糖尿病學會（ADA）科學年會上“利拉魯肽在糖尿病效果和作用：長期測試對心血管病的后果”（簡稱LEADER）宣布研究結果，同時在網上提前發表于《新英格蘭醫學雜志》上。利拉魯肽與2015年秋公布的依帕列凈，被認為是能改善心血管疾病的兩種新降糖藥。2016年6月召開的美國糖尿病學會（ADA）科學年會上，有專家認為“這是個里程碑”。

利拉魯肽是一種胰高糖素樣肽1（GLP-1）受體促效劑，此類藥的另一種化學結構以前曾做過研究，認為其對心血管影響為中性。LEADER研究始于2010年， 對9 340例已有心血管病或心血管病高危的2型糖尿病患者隨訪3.5～5年。將他們隨機分為2組，一組每天皮下注射利拉魯肽1.8毫克，另一組用安慰劑及其他標準治療。

重點主要看三點心血管事件：心腦血管病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中。用藥組此三點的危險性為13% （4 668例用藥者中有608例），對照組為14.9%（4 672例中有694例），兩組差別有顯著統計學意義（P =0.01）。

將此三點分別統計：

用藥組

心腦血管病死亡降低22%（4.7% vs 6.0%，P =0.007）

非致死性心梗降低12%（6.0% vs 6.8%，P=0.11）

非致死性腦卒中降低11%（3.4% vs 3.8%，P=0.30）

后兩點統計學差異不顯著。

全因死亡率降低15%（8.2% vs 9.6%，P =0.02）

這是一項多中心、國際性研究，2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白都在7.0%以上；或者是50歲以上有明確的心血管疾病或慢性腎衰，或者60歲以上有心血管病的危險因子者，平均年齡64歲，有糖尿病史13年，糖化血紅蛋白平均8.7%。用藥組隨訪3年后，糖化血紅蛋白較對照組降低0.4%，體重降低2.3千克，兩者都有統計學意義。而且對微血管并發癥，如糖尿病腎病、視網膜病變也有好處，用藥組發生腎臟病變時間晚22%，有統計學意義；但對視網膜病變差別不大。用藥組發生嚴重低血糖少（2.4% vs 3.3%）。總而言之，研究者認為此藥對心血管病有明確好處。

依帕列凈是一種“鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑”，這類藥的作用是使從腎小球濾出的原尿中的葡萄糖不再被腎小管重吸收回去，而從尿中排出，這樣就降低了血糖。依帕列凈也能減少心血管疾病的發作及死亡率，減少38%的死亡率。此項研究稱為2型糖尿病患者依帕列凈心血管結局事件實驗（EMPA-REG）。

新降糖藥應用，理想與現實有差距

要知道，約有60%的2型糖尿病患者死于心腦血管疾病，如果能把這個問題解決了，豈不是大大鼓舞人心嗎，大家都改用這兩種藥不就行了嗎！事實并不是那么簡單。

首先，我國對某些藥尚未批準進口上市，一般患者根本得不到這些藥。

其二，國外學者對這兩種藥還有看法。認為這只是指出了一條道路，是一個方向，而且兩藥都還有一些不良反應。有的學者認為這些藥可以作為二甲雙胍之后的二線藥物，即二甲雙胍效果不佳時的用藥。

有人主張把這兩種藥合并應用，因為其作用機理各不相同：依帕列凈通過改變血流動力學，作用更快；利拉魯肽可能改善動脈硬化過程，作用較慢。

也有人認為，這兩項試驗都是對已有心血管病或有危險因子者，對心血管基本正常、病程不長的2型糖尿病患者究竟能否有同樣的作用，還不得而知。

第三，利拉魯肽需要每天注射，這是個大麻煩，不少患者不喜歡頻繁地注射用藥。依帕列凈可以口服。

第四，藥價問題。利拉魯肽在美國估計每個月需要400～700美元，這對我國大多數糖尿病患者來說，有多少人能用得起？

對于普通2型糖尿病患者來說，更實際的辦法是減少心血管病的危險因素，如平衡膳食、控制熱量、少脂少糖、多吃粗糧和新鮮蔬菜水果、控制體重、縮小腰圍、堅持運動、保持心態平和，規范治療，不要相信某些保健品夸大宣傳的不實之詞！

（張家慶教授博客：www.blog.sina.com.cn/drzjq）