名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化研究病例報告表設(shè)計思路和方法

徐麗麗 張潤順 王映輝 劉保延 薛燕星 宋觀禮

摘要：名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化研究對來源于實際臨床的經(jīng)驗方具有優(yōu)化經(jīng)驗方組成、進一步明確經(jīng)驗方的適應(yīng)證和療效特點的作用。通常適應(yīng)于臨床新藥研究的病例報告表不能滿足經(jīng)驗方優(yōu)化的觀察性研究的需求。本文通過在名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化研究中對病例報告表進行的實踐，闡述了設(shè)計特點、結(jié)構(gòu)要素和采集時間點等，并對采集的信息提出了要求，期望通過名老中經(jīng)驗方觀察性研究幫助實現(xiàn)經(jīng)驗方的優(yōu)化，并為經(jīng)驗方進一步開展臨床研究提供證據(jù)。

關(guān)鍵詞：名老中醫(yī)經(jīng)驗方；觀察性研究；病例報告表

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.09.004

中圖分類號：R2-05 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）09-0015-04

Design Concept and Method of Case Report Forms in Optimum Research on Famous TCM Doctors Experienced Prescriptions XU Li-li1， ZHANG Run-shun1， WANG Ying-hui2， LIU Bao-yan3， XUE Yan-xing1， SONG Guan-li1 （1. Guanganmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China； 2. Institute of Information on Traditional Chinese Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 3. China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

Abstract： Optimum research on famous TCM doctors experienced prescriptions can optimize the composition of prescriptions which originated from experienced prescriptions， clarify the functions of indications and efficacy features of experienced prescriptions. Case report forms which are normally adapted to clinical new medicine study cannot meet the demand of observational study to optimize experienced prescriptions. This article expounded design features， structure elements and collection timing and proposed requirements for information collection through practice of case report forms in the optimum research on famous TCM doctors experienced prescriptions， with a purpose to realize the optimization of experienced prescriptions through observational study on famous TCM doctors experienced prescriptions and provide evidence for further clinical research on experienced prescriptions.

Key words： famous TCM doctors experienced prescription； observational research； case report form

古代醫(yī)家基于個體化診療，通過長期臨床實踐，創(chuàng)制了許多名方，這些處方主要是基于長期的臨床實踐和經(jīng)驗總結(jié)。當(dāng)代名老中醫(yī)在長期臨床實踐中，亦創(chuàng)制或總結(jié)了一些經(jīng)驗方，但因多為回顧性資料，尚不能作為經(jīng)驗方轉(zhuǎn)化為新藥等成果的關(guān)鍵支撐材料，其適應(yīng)證、療效、不良反應(yīng)等尚未完全明確。如直接對這些經(jīng)驗方進行隨機對照試驗（RCT），因?qū)Ω深A(yù)的構(gòu)成（如藥物組成）、最佳起效時間、療程、適應(yīng)對象、適應(yīng)證型等缺乏較為系統(tǒng)的研究，會導(dǎo)致RCT

基金項目：國家科技支撐計劃（2013BAI13B04）；中國中醫(yī) 科學(xué)院“名醫(yī)名家傳承”項目（CM2014GD5001）；北京市科技 計劃（Z111107067311067）

通訊作者：張潤順，E-mail：runshunzhang@139.com

設(shè)計、實施過程中出現(xiàn)問題而風(fēng)險較大。為此，筆者前期提出了老中醫(yī)有效經(jīng)驗方發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和驗證3個階段[1]。在發(fā)現(xiàn)階段，主要基于大量回顧性臨床醫(yī)案，對經(jīng)驗方的藥物組成、適應(yīng)證及隨證加減等進行總結(jié)，是回顧性研究；在優(yōu)化階段則進行初步臨床觀察，進一步優(yōu)化藥物組成、適應(yīng)證等，是前瞻性研究。本文根據(jù)臨床科研設(shè)計的一般原則，結(jié)合中醫(yī)理論特色和臨床實踐，針對優(yōu)化階段，提出在該階段開展觀察性研究中病例報告表（CRF）的設(shè)計思路及方法，通過“十二五”國家科技支撐計劃課題“名老中醫(yī)特色有效經(jīng)驗方傳承研究”中針對“經(jīng)驗方”為載體的名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承研究進行了應(yīng)用，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 名老中醫(yī)經(jīng)驗方觀察性研究病例報告表設(shè)計特點

世界衛(wèi)生組織《藥物臨床試驗管理規(guī)范》[2]規(guī)定，CRF是一種記錄試驗方案中對受試者要求的所有信息，并向申辦者報告的文件，文件形式可以為印刷、可視或電子版。在新藥臨床研究中，CRF主要是用來收集藥物有效性和安全性數(shù)據(jù)的工具。RCT用嚴(yán)格控制納入標(biāo)準(zhǔn)的精確小樣本來進行研究，是一種簡單范式，結(jié)果提示的是靜態(tài)的凈效應(yīng)，反映干預(yù)措施的效力[3]。與新藥臨床研究不同，在名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化階段，宜采用前瞻性觀察性研究來優(yōu)化初期發(fā)現(xiàn)階段提出的經(jīng)驗方的組成、適應(yīng)證及相對的療效特點等。本階段的經(jīng)驗方觀察性研究中，納入研究的對象雖然滿足預(yù)先設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，但納入及排除標(biāo)準(zhǔn)較RCT研究略為寬泛，允許受試者之間有一定程度的差異；同時，根據(jù)中醫(yī)臨床個體化診療辨證論治的特點，允許經(jīng)驗方一定程度的加減。根據(jù)受試者自身用藥前后臨床表現(xiàn)的變化及不同受試者之間的療效差異，可以明確經(jīng)驗方的相對療效特點；通過對不同加減情況下的療效特點分析，可進一步總結(jié)經(jīng)驗方的最優(yōu)組成。因此，在觀察性研究中，除了記錄RCT研究中CRF一般采集的內(nèi)容外，還需采集因個體差異而產(chǎn)生的臨床表現(xiàn)、處方用藥及癥狀體征變化情況等。

電子病例報告表（eCRF）是一種可記錄臨床試驗項目方案所要求的信息的有稽查軌跡的電子記錄，目前已廣泛運用。紙質(zhì)CRF屬書面知識獲取（PDC），eCRF屬于電子數(shù)據(jù)獲取（EDC）。本文主要針對紙質(zhì)CRF采集信息的設(shè)計，但對eCRF采集信息的設(shè)計同樣有指導(dǎo)意義。

2 中醫(yī)特色結(jié)構(gòu)要素

目前新藥研究RCT的CRF設(shè)計無論從理論到工具均比較完善，故名老中醫(yī)CRF可借鑒其結(jié)構(gòu)和形式，根據(jù)中醫(yī)學(xué)術(shù)特點，在采集內(nèi)容上作相應(yīng)的補充。2008年，全球性的臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CDISC）制定了臨床數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)（CDASH）[4]。CDASH將數(shù)據(jù)采集字段按照其數(shù)據(jù)信息歸屬的類別分為一般標(biāo)識變量、時間變量和16個領(lǐng)域（見表1）。

標(biāo)識變量主要采集研究中心、申辦者、研究者、受試者等標(biāo)識信息，時間變量則采集訪視日期等時間信息，加上表1中列出的數(shù)據(jù)采集的16個領(lǐng)域，則基本涵蓋了一般臨床研究中需要采集的數(shù)據(jù)信息[5]。在CDASH中對干預(yù)類型、事件類型、發(fā)現(xiàn)類型和特殊目的概念都有比較詳細的說明。

另有學(xué)者提出的CRF結(jié)構(gòu)可概括為基本試驗參數(shù)、安全性相關(guān)模式、有效性相關(guān)模式[6]，也可供參考。

.1 中醫(yī)特色病史信息

中醫(yī)特色病史信息按照CDASH進行分類，可被涵蓋在事件類別的病史領(lǐng)域和發(fā)現(xiàn)類別的體格檢查領(lǐng)域中，需要在CDASH的病史信息中增加問診和在體格檢查中增加望診、問診和切診采集的信息。望診主要采集舌診信息，切診主要為脈診信息。

中醫(yī)特色病史信息的采集主要是用于評價經(jīng)驗方的適應(yīng)證及療效特點等。因名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化研究是基于臨床實際展開，故在第一次訪視后的訪視稱為復(fù)診。

在復(fù)診信息中，需要準(zhǔn)確完整記錄治療前后的癥狀變化及癥狀發(fā)生變化程度、先后順序等，復(fù)診信息的采集主要為療效評價提供服務(wù)。

在病史信息采集形式方面，傳統(tǒng)CRF的填寫為便于數(shù)據(jù)管理，內(nèi)容多為選項式，原則為盡量少設(shè)計開放性問題，減少文字書寫。而名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化研究中在病史信息方面描述性文字內(nèi)容較多，故可借鑒結(jié)構(gòu)化信息采集[7-8]，既有利于采集數(shù)據(jù)的完整性，也有利于數(shù)據(jù)管理。表3為中國中醫(yī)科學(xué)院“名醫(yī)名家傳承”項目平臺中采集病史信息的結(jié)構(gòu)示例。其中受試者的既往史、過敏史、月經(jīng)史、婚育史、個人史和家族史與新藥研究要求的RCT采集內(nèi)容無明顯 差別。

如研究名老中醫(yī)治療某一疾病的經(jīng)驗方，因同一類疾病或證候有部分共同點，但結(jié)合個體因素，每個受試者又有其各自癥狀特點，可借鑒量表的形式對癥狀變化進行有效評價。根據(jù)研究需要，癥狀量表可設(shè)置多個，如與疾病密切相關(guān)的癥狀、或與疾病非特異性相關(guān)等。其中量表條目根據(jù)研究目的既可固定條目的評價，也可根據(jù)首診采集的信息而增加條目，以此探索名老中醫(yī)處方用藥的辨證要點和療效特點。

在“十二五”國家科技支撐計劃課題“名老中醫(yī)特色有效方藥傳承研究”分課題“薛伯壽宣透解毒飲治療外感熱病傳承研究”中，圍繞宣透解毒飲主治證候，根據(jù)“外感溫?zé)幔霸谛l(wèi)氣”而出現(xiàn)的癥狀結(jié)合專家意見篩選出癥狀量表條目，治療前后進行量表采集，以體現(xiàn)經(jīng)驗方的療效特點。

2.2 中醫(yī)診斷、治法處方和用藥

診斷主要為治法處方用藥服務(wù)。中醫(yī)診斷采集主要包括疾病診斷和證候診斷兩部分內(nèi)容。治法處方用藥信息是經(jīng)驗方優(yōu)化研究的重要內(nèi)容，中醫(yī)經(jīng)驗方研究中的用藥既可是傳統(tǒng)的中藥飲片，也可制成相關(guān)制劑。如為傳統(tǒng)飲片，應(yīng)包括中藥名稱、單次用量、飲片類型、特殊服藥方法，同時包括方劑數(shù)量、煎藥方式、服藥方法等。

3 采集時間點

采集時間點的設(shè)計要結(jié)合所研究的疾病特點和臨床實際，同時突出經(jīng)驗方的療效特點。如宣透解毒飲是針對外感熱病，其特點是變化迅速，前期研究顯示宣透解毒飲對發(fā)熱及咽痛效果明顯、起效迅速，結(jié)合前期基礎(chǔ)，可將訪視日期設(shè)置為入組當(dāng)日、第3日及第7日。在益心湯治療冠狀動脈粥樣硬化心臟病穩(wěn)定型心絞痛的傳承研究中，根據(jù)穩(wěn)定型心絞痛屬慢性疾病，結(jié)合臨床實際就診規(guī)律，訪視日期可設(shè)置為入組當(dāng)日、治療1月后和治療2月后。

4 采集信息要求

4.1 標(biāo)準(zhǔn)化

標(biāo)準(zhǔn)化的目的是便于數(shù)據(jù)共享與分析利用。CRF涉及的標(biāo)準(zhǔn)化包括采集條目的標(biāo)準(zhǔn)化，可借鑒CDASH進行標(biāo)準(zhǔn)化。中醫(yī)臨床診療信息涉及許多描述性內(nèi)容，設(shè)計采集條目時，如已有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，須用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，如中醫(yī)疾病[9]、證候診斷[10]、治法[11]；否則，應(yīng)盡量采用規(guī)范而不產(chǎn)生歧義的術(shù)語。對某些特殊研究，如名老中醫(yī)理法方藥中某一方面獨特經(jīng)驗，可根據(jù)研究目的保留特色用語。

4.2 數(shù)據(jù)可溯源，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整

因觀察性研究來自真實臨床，所用病例資料應(yīng)與實際臨床資料完全一致，并保留相應(yīng)的標(biāo)識變量，如患者編號、門診號、住院病歷號等信息，以使CRF表中信息與醫(yī)院各項醫(yī)療系統(tǒng)中記錄一致，確保相關(guān)信息準(zhǔn)確、完整。

5 存在的問題

名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化研究與真實臨床研究類似，其過程與實際臨床比較貼近，對診療信息采集的內(nèi)容和完整性方面的要求高于臨床實際。在研究過程中，涉及采集受試者的診療及個人隱私信息等，因此同樣需要簽署知情同意書，也存在一定的倫理學(xué)問題。這些問題需在今后不斷完善，以形成適應(yīng)本類研究的研究管理規(guī)范。

6 結(jié)語

基于名老中醫(yī)經(jīng)驗方優(yōu)化研究的特點，設(shè)計并利用CRF，可優(yōu)化名老中醫(yī)經(jīng)驗方的適應(yīng)證、辨證要點、隨證加減用藥、療效特點、不良反應(yīng)、禁忌癥等，促進名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗、學(xué)術(shù)思想的傳承，并確保采集數(shù)據(jù)的真實、完整，支持有效經(jīng)驗方的優(yōu)化研究，促進經(jīng)驗方轉(zhuǎn)化為院內(nèi)制劑或新藥等科研成果。

參考文獻：

[1] 徐麗麗，薛燕星，張潤順，等.名老中醫(yī)有效經(jīng)驗方發(fā)現(xiàn)研究的探索與實踐[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21（7）：1-4.

[2] World Health Organization. Guidelines for good clinical practice （GCP） for trials on pharmaceutical products[EB/OL]. [2015-06-28].http：//apps.who.int/medicinedocs/pdf/whozip13e/

whozip13e.pdf.

[3] 張潤順，劉保延，周雪忠，等.基于中醫(yī)醫(yī)療與臨床科研信息共享系統(tǒng)的臨床研究要點[J].中醫(yī)雜志，2014，55（17）：1457-1460.