無源溫控包裝解決方案為醫療器械冷鏈安全護航

毛盾

對溫度敏感的生化、免疫、分子診斷、基因測序等體外診斷試劑具有復雜的分子結構，在常溫儲存下很難保持穩定的狀態，大多需要在2～8℃的溫度下儲存，因此其儲存運輸全過程需要進行冷鏈管理。體外診斷試劑屬于醫療器械的一部分，然而當前我國醫療器械冷鏈管理現狀并不樂觀，在醫療器械的生產環節，受制于冷鏈包裝與冷鏈物流成本的壓力，很多企業被動選擇不按冷鏈管理要求操作；在醫療器械的經營流通環節，受制于監管空白，代理商或經銷商將體外診斷試劑的物流投遞層層轉包，使得冷鏈管理無法保障，特別是冷藏包裝的溫控時效、溫濕度記錄、日常監控記錄等不完善，導致很大部分產品的存儲條件不符合醫療器械說明書或者標簽標示要求。

然而，醫療器械冷鏈管理的真正難點在于打通醫療器械流通的各個關鍵節點，使之共同致力于冷鏈各環節的溫控管理。冷鏈管理不但對醫療器械生產端有高標準要求，對其包裝、運輸、儲存、使用等重要環節也有非常嚴格的管理規范和流程標準，并受相關質量審計和法規監管。

今年3月發生的“山東疫苗事件”中的問題疫苗就在于未經嚴格的冷鏈存儲運輸就直接流入市場，導致疫苗失效，引起全國熱議。針對該階段醫藥冷鏈管理事故、山東疫苗事件的持續影響以及社會輿論的持續發酵，今年5月12日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了《醫療器械冷鏈（運輸、貯存）管理指南》的征求意見稿，并在全國范圍內開展了多頻次的專項檢查和企業自查自檢。9月22日，CFDA正式發布《醫療器械冷鏈（運輸、貯存）管理指南》的公告（2016年第154號）（以下簡稱“冷鏈新規”），對醫療器械冷鏈管理所涉及的人員與設施設備、驗證管理、出庫與運輸、應急管理等環節做出具體要求。

制藥企業如何應對冷鏈新規？

冷鏈新規的發布為制藥企業施加了巨大的執行壓力，也給監管部門帶來了職能壓力，但冷鏈新規的合規執行也淘汰了部分競爭力不強的企業，這其實也是給制藥企業及代理商帶來了新的發展及運營機遇。因此，制藥企業需在溫控技術合規達標的基礎上，做好冷鏈物流的規劃，實現相關物流的全程冷鏈管理。

1.企業必須做好溫控設備、包裝容器的設計與性能驗證

冷鏈新規第九條再次強調了“未經驗證的設施設備，不得應用于冷鏈管理醫療器械的運輸和貯存過程。”溫控方案的設計與驗證需要企業組建專業工程團隊或與第三方專業溫控解決方案供應商合作。

2.企業需要根據自身的發貨量以及配送模式選擇合適的溫控包裝類型

目前，醫療器械的主流溫控包裝類型主要有無源溫控包裝與有源溫控包裝兩種，有源溫控冷鏈配送適合定點大規模配送，無源溫控冷鏈適合分布式直達投遞。按照醫療器械體外診斷行業的流通現狀，如果試劑的分銷量每周達到1000個包裝大單元，可考慮采用有源溫控冷鏈定點配送，但有源溫控冷鏈配送是高值固定資產投入，企業需要擁有或租用冷庫、冷藏車、冷藏箱等，需要不菲的資產支出。如果試劑的分銷量每周低于500個包裝大單元，則可選擇無源溫控冷鏈投遞方式。

3.企業需要建立全程冷鏈的物流配送渠道

全程冷鏈對物流配送的要求較高，從單家企業來講，要想實現多方位、門到門的配送服務，通過企業自建配送渠道是不現實，也是不經濟的，企業必須借助提供完整服務的第三方物流共同配送。近兩年，醫療器械冷鏈物流的共同配送取得較大進展，如國藥、怡亞通等制藥企業已經建立社會藥品冷鏈物流業信息共享平臺。

無源溫控包裝的優勢

現階段，醫療器械試劑生產企業普遍面臨兩大問題：一是試劑分發量小，無法使用有源溫控冷鏈定點配送；二是試劑冷鏈配送最后一公里存在冷鏈盲區。也就是說，目前試劑類藥品的市場占有率嚴重不均衡，國外巨頭與國內領頭企業占據了醫療器械體外診斷試劑60%以上的市場份額，剩下幾千家中小企業的日均發貨量不足50箱，而且終端用戶分布不集中，企業無法使用有源溫控包裝進行定點配送。另外，在整個冷鏈物流過程中，第三方物流在一線城市已經能夠滿足全程冷藏運輸的要求，但是在二、三線城市的冷藏運輸中，還無法滿足最后一公里運輸要求。

針對以上問題，無源溫控包裝發揮了其應用優勢。無源溫控包裝箱內的溫度場分布經過驗證合格，配合一套有效的溫度監測、儲存、查詢、報警通知系統，可解決中小試劑公司的冷鏈性能達標合規。我公司所使用的ONEPAC無源溫控技術，具有更高效的溫度絕緣特性，其聚冷強度能最大化保持長效的溫控效率和抵御嚴酷的運輸、儲存環境，并能循環使用，足以應對48～72小時的冷鏈運輸業務，無源溫控包裝結構如圖1所示。

無源溫控包裝設計

1.保溫材料的選擇和溫控時效設計

無源溫控包裝一般都會同客戶一起來預算和評估滿足溫控要求的運輸時效，從而幫助客戶選擇經濟型的保溫材料和長效型材料，甚至超長效型材料。目前可供無源溫控包裝應用的常用工程材料有聚苯乙烯、聚丙烯、聚氨酯等，也有一些超隔溫材料也在逐步進入工程應用，比如真空板與氣凝膠。

根據無源溫控包裝的尺寸和溫控時效設計蓄冷配置，定制100%匹配的蓄冷相變材料。無源溫控包裝需要多種溫區與聚冷形態的蓄冷相變材料，以實現不同的溫區要求。醫療器械體外診斷試劑常用的蓄冷溫區為-30～22℃，根據產品特性，其包裝載體形式大致有冰袋（如圖2所示）、冰盒（如圖3所示）和冰板等形式，可供設計選型。

無源溫控包裝時效設計應通過溫控包裝系統熱阻及蓄冷劑熱交換的定量計算，建立無源溫控包裝溫控時效的設計與配置。為設計簡化，一般在設計時以溫控包裝內蓄冷劑的相變潛熱作為冷量耗散總源，并近似地認為能力交換在溫控箱中的傳遞過程為穩態傳熱過程，溫控系統在一定時間內進行的熱力學交換量可由傅里葉導熱定律導出：

Q=KAΔT/d （公式1）

其中，Q為熱量；K為導熱率；A為接觸面積；d為熱量傳遞距離；ΔT為溫度差。

假定溫控箱內外接觸面是完全光滑和平整的，所有熱量全部通過熱傳導的方式經過材料，并到達另一端與外界環境維持能力交換。根據測試并計算出一個材料的熱阻值R，計算公式如下：

R=AΔT/Q （公式2）

將公式1和公式2合并，可以得到K=d/R。因為K值相對于同一選定好的保溫材料是不變的，由此可以得出熱阻R值與材料厚度d成正比關系。也就說，材料越厚，熱阻越大。 但很多導熱材料的熱阻值R，與材料厚度d并不完全成正比關系，而是會出現非線性變化。這是因為導熱材料大都不是由單一成分組成，因此相關的熱阻值還需由專業的儀器設備進行測定。

傅里葉導熱方程式是一個完全理想化的公式，有助于我們理解導熱材料的原理。但在實際應用中熱阻計算是復雜的數學模型，會有很多的修正公式來完善所有環節中可能出現的問題。

選擇什么樣的導熱材料用于無源溫控包裝設計，理論上來講是一件很困難的事情，很難通過一些簡單的數據來準確計算，更多的是依靠測試和數據分析，同時還要做好溫控性能的驗證。如果測試能達到產品要求的理想效果，就是最為合適的無源溫控包裝方案。建議貴重的溫度敏感型藥品試劑不要冒險使用溫控性能不達標或者未經驗證的溫控包裝方案。

2.案例分享

下面，以某公司委托我公司為其IVD試劑設計的無源溫控包裝解決方案來具體說明，其溫控需求規格參數如下：蓄冷介質：UDA PCM材料；保溫隔熱材質：UDA-EPS；溫控溫區：箱內2～8℃；適用外部環境溫度：30±2℃；溫控時效：>48小時。

基于公式1和公式2，同時根據溫控測試數據分析，為保持溫控箱內2～8℃溫控時效不低于48小時，將蓄冷源等量換算為標準UDA PCM冰盒6塊?？紤]內部冰盒的堆碼方式，優選方案為4-2矩陣，同時為了熱力學分布的需要，設計溫控系統內部尺寸為480mm×350mm×260mm，其中內高260mm為可擴展高度，針對未來更長效的保溫需求，為加高留有可置換儲冰空間。

同時考慮運輸過程中的緩沖與沖擊，在保溫系統外部設計防護結構，使用BC型瓦楞紙箱作為外部防護；考慮使用易用性，在兩側設置有提手孔，方便提用，設計效果如圖4所示。

此外，按照溫控設計技術要求預備包裝材料，模擬運輸環境下的溫控方案驗證，對照《醫療器械冷鏈（運輸、貯存）管理指南》相關要求，參考ASTM D3103《運輸包裝件保溫性能標準測試方法》和《藥品冷鏈保溫箱通用規范》相關標準進行標準溫控性能驗證，驗證結果為標準溫區內溫控時效60小時，達到溫控時效，預備12小時的超時效是為了應對物流配送中的簽收延誤。