基質金屬蛋白酶環氧合酶－2在葡萄胎組織的表達水平及臨床意義

劉麗君，王艷軍，宋 濤，趙 鵬

（山東省濰坊市婦幼保健院婦科，山東 淮坊 261000）

基質金屬蛋白酶環氧合酶－2在葡萄胎組織的表達水平及臨床意義

劉麗君，王艷軍，宋 濤，趙 鵬

（山東省濰坊市婦幼保健院婦科，山東 淮坊 261000）

目的：探討基質金屬蛋白酶、環氧合酶－2在葡萄胎組織的表達水平及臨床意義。方法：收集我院就診或住院治療的56例葡萄胎患者，作為實驗組，全部為女性，另選56例健康女性志愿者作為對照組，觀察并比較兩組患者血清基質金屬蛋白酶－2（MMP－2)和基質金屬蛋白酶－9（MMP－9)以及誘導型環氧化酶（COX－2)水平。結果：與對照組相比，實驗組患者的MMP－2、MMP－9水平較高，差異具有統計學意義（P＜0.05)；與對照組相比，實驗組患者的COX－2水平較高，差異具有統計學意義（P＜0.05)。結論：葡萄胎患者的血清MMP－2、MMP－9、COX－2水平較高，對其診斷提供了依據，對臨床有指導意義。

葡萄胎； 基質金屬蛋白酶－2； 基質金屬蛋白酶－9； 誘導型環氧化酶

葡萄胎（Hydatidiform moLe，HM）是由妊娠的胎盤絨毛滋養細胞發生異常的增生，導致其間質發生水腫的疾病，在臨床分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎兩種[1]。葡萄胎的病因以及發病機制尚不完全清楚，但研究已經證實葡萄胎滋養細胞的侵襲能力強，具有惡變的風險，因此對葡萄胎的盡早的診斷和及時的治療對患者具有積極意義[2]。基質金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMPS）是一類以Zn2＋為輔助因子的內肽酶，以降解細胞外基質為其主要功效。基質金屬蛋白酶－2（MMP－2）和基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）為明膠酶，在基質金屬蛋白酶中表達最廣泛，具有多種生物學活性。其在體內的表達失常會導致多種疾病的發生。已經證實基質金屬蛋白酶在宮頸癌、卵巢癌中均有表達異常，可以作為早期診斷的依據。研究證實誘導型環氧化酶（COX－2）是前列腺素的合成限速酶可激活癌基因，促進腫瘤細胞增殖以及轉移[3]，但對于誘導型環氧化酶在妊娠滋養細胞疾病中水平的變化的報道較少。本實驗通過觀察MMP－2、MMP－9以及COX－2在葡萄胎患者血清中的表達水平，探討其對于葡萄胎臨床診斷的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：收集2013年9月至2016年3月于我院就診或住院治療的56例葡萄胎患者，作為實驗組，全部為女性，患者平均年齡（29.32±0.78）歲；另選56例健康女性志愿者作為對照組，平均年齡為（28.99±0.89）歲。所有患者均經病理學檢查確診為葡萄胎癌，兩組患者年齡、妊娠情況等一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標準：所有患者均符合葡萄胎的臨床診斷標準，均為有性生活女性；患者年齡20～40歲，均為女性；患者均無其他生殖系統疾病；患者無免疫系統疾病，無重要臟器的重大疾病，無不良妊娠史。受試對象均同意進行實驗措施，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準：排除不符合納入標準的患者，排除年齡在40歲以上，20歲以下的患者；排除有其他生殖系統疾病的患者，排除有心腦血管疾病，肝腎功能不全的患者，排除有惡性腫瘤的患者；排除不愿接受實驗措施的患者以及中途退出的患者。

1.4 指標檢測：入院后取所有受試對象的外周靜脈血10mL，采用ELISA法，檢測所有受試對象血清基質金屬蛋白酶－2（MMP－2）和基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）以及誘導型環氧化酶（COX－2）水平。

2 結 果

2.1 兩組患者血清基質金屬蛋白酶－2（MMP－2）水平比較：與對照組相比，實驗組患者的MMP－2水平較高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者MMP－2水平比較（μg/L，±s)

表1 兩組患者MMP－2水平比較（μg/L，±s)

注：與對照組相比，?P＜0.05

組別　n　MMP－2實驗組　56　101.47±25.29?對照組　56　70.28±21.01

2.2 兩組患者血清基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）水平比較：與對照組患者相比，實驗組患者的MMP－9水平較高（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者MMP－9水平比較（μg/L，±s)

表2 兩組患者MMP－9水平比較（μg/L，±s)

注：與對照組相比，?P＜0.05

組別　n　MMP－9實驗組　56　121.13±30.18?對照組　56　91.28±28.92

2.3 兩組患者血清誘導型環氧化酶（COX－2）水平比較：與對照組相比，實驗組患者的COX－2水平較高（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組患者COX－2水平比較（μg/L，±s)

表3 兩組患者COX－2水平比較（μg/L，±s)

注：與對照組相比，?P＜0.05

組別　n　COX－2實驗組　56　44.91±12.73?對照組　56　21.47±9.92

3 討 論

妊娠滋養細胞疾病（Gestational trophoblastic disease，GTD）是女性在妊娠期的特有疾病，源于女性妊娠期的胎盤滋養細胞，早期的滋養細胞具有迅速增生、破壞子宮內膜等惡性腫瘤樣特性[4]。其中侵襲以及非侵襲性葡萄胎就屬于妊娠滋養細胞疾病的一種。葡萄胎呈水泡狀，具有生長速度較快的特點，具有惡變的可能性。葡萄胎的病因尚不明確，目前有遺傳、感染、免疫功能失調以及卵巢功能失調等學說[5]。目前的研究認為，葡萄胎的惡變與滋養細胞侵蝕關系密切，但正常的妊娠滋養細胞由激素進行調控，滋養細胞的侵襲性增強會導致其無節制增殖，引起葡萄胎的發生，其中完全性葡萄胎以經間期不規則的出血為主要的臨床表現，可有葡萄樣水泡排出。患者妊娠期子宮變軟，異常變大；部分患者卵巢黃素化囊腫，妊娠嘔吐發生早，部分患者出現水電解質紊亂等嚴重癥狀的發生。部分性葡萄胎患者可具有以上的多數癥狀，但程度較輕，合并癥少見，表現不典型，超聲檢查可見妊娠囊橫徑與前后徑比例改變。

已有研究證實，MMP－2、MMP－9可在胎盤組織中有表達，因此其水平的異常可能與滋養細胞疾病有關。MMP－2、MMP－9屬于明膠酶，其來源于纖維母細胞、巨噬細胞、滋養細胞等多種細胞，目前已經證實其在血管內皮細胞中有異常表達，且可能在妊娠滋養細胞疾病的過程中發揮重要作用。基質金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制物作用，調節細胞外基質水平的平衡。在生理狀態下，基質金屬蛋白酶對細胞具有調節作用。病理狀態下，基質金屬蛋白對細胞外基質進行分解，腫瘤發生轉移，葡萄胎組織細胞具有很好的血管親和性，能夠溶解內皮基底膜，進而發生轉移。研究證實，細胞外基質成分的降解，對于腫瘤的侵襲以及轉移具有積極的作用，基質金屬蛋白酶是細胞外基質的成分之一，能夠作為屏障抑制腫瘤的侵襲和轉移。之前的研究已經證實，正常的妊娠早期絨毛組織也能夠分泌MMP－2、MMP－9，其中MMP－2在妊娠8周內起主要調節作用，MMP－9在9～12周以后起主要調節作用。但其水平由于受到金屬蛋白酶組織抑制物調控，因此其水平較低。我們的實驗結果表明，葡萄胎患者MMP－2、MMP－9水平均升高，由于金屬蛋白酶組織抑制物的水平相對較低，其比例失衡，導致葡萄胎滋養細胞異常增生，發生惡化，進而發生轉移。

環氧化酶（Cyclooxygenase，COX）參與了多種生理、病理反應。誘導型環氧化酶（COX－2）是前列腺素的合成限速酶。研究證實，其可激活癌基因，促進腫瘤細胞增殖以及轉移，抑制其凋亡。誘導型環氧化酶1991年由學者發現，又被稱為快速反應基因，其是膜結合蛋白，位于內質網與細胞核，在核膜內的表達較強。生理狀態下，誘導型環氧化酶在體內的水平極低。病理狀態下，由于細胞因子、腫瘤促進因子的誘導，誘導型環氧化酶的水平會迅速升高，產生過量前列腺素產物，抑制細胞的凋亡，增加腫瘤細胞對人體的侵襲力，參與腫瘤的發生、發展和轉移過程。誘導型環氧化酶在胃癌、肺癌、宮頸癌的早期階段均有表達水平的異常升高，其通過過氧化反應，活化致癌物，激活癌基因，導致腫瘤的發生。我們的實驗結果表明：誘導型環氧化酶實驗組葡萄胎患者中的水平較高。分析其原因可能是：葡萄胎患者的人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平異常升高，而HCG對于誘導型環氧化酶水平的升高具有促進作用；此外由于基質金蛋白酶水平的升高，促進了腫瘤細胞的浸潤和轉移，二者可相互促進，使誘導型環氧化酶水平的升高，滋養細胞增殖，發展為葡萄胎。

[1]陳雨薇，張虹.清宮前中性粒細胞－淋巴細胞比值對葡萄胎惡變的預測價值[J].實用婦產科雜志，2016，32（4)：294～297.

[2]潘丹，錢建華.高危因素對葡萄胎后惡變影響的臨床分析[J].實用婦產科雜志，2011，27（8)：612～615.

[3]底建敏，崔文華，蔣乃，等.COX－2和Survivin在葡萄胎組織中的表達及意義[J].河北醫藥，2011，33（22)：3432～ 3433.

[4]謝幸.妊娠滋養細胞疾病[J].現代婦產科進展，2006，15（4)：241～256.

[5]計鳴良，趙峻.家族性復發性葡萄胎的分子遺傳學及致病基因研究進展[J].中華婦產科雜志，2015，（8)：629～631.

1006－6233（2016)10－1657－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.029

2014年山東省淮坊市衛生局科研項目計劃，（編號：第104號）