口服異維A酸聯合咪喹莫特乳膏治療面部扁平疣臨床觀察

趙玉磊，張曉榮，楊玉花，田 婷，張汝芝

(1.蘇州大學附屬第三醫院皮膚科 江蘇 常州 213003; 2. 南京醫科大學附屬南京醫院皮膚科 江蘇 南京 210006）

口服異維A酸聯合咪喹莫特乳膏治療面部扁平疣臨床觀察

趙玉磊1，張曉榮2，楊玉花1，田 婷1，張汝芝1

(1.蘇州大學附屬第三醫院皮膚科 江蘇 常州 213003; 2. 南京醫科大學附屬南京醫院皮膚科 江蘇 南京 210006）

目的：評價口服異維A酸聯合5%咪喹莫特乳膏治療面部扁平疣的臨床療效及耐受性。方法：67例18～45歲面部扁平疣患者，隨機分為兩組。觀察組：32例，采用口服異維A酸聯合5%咪喹莫特乳膏治療；對照組：35例，單獨采用5%咪喹莫特乳膏治療。連用8周，分別在治療開始后第2、4、6、8周末觀察皮損改善情況并評價安全性。結果：在治療后第8周，觀察組有效率96.88%，與對照組（77.14%）相比差異有統計學意義（P=0.018）。在治療過程中，兩組均未見明顯不良反應。結論：口服異維A酸聯合5%咪喹莫特乳膏治療面部扁平疣具有療效較好、不良反應少等優點，是面部扁平疣理想的治療方案。

扁平疣；面部；異維A酸；治療；咪喹莫特

扁平疣，是由人類乳頭瘤病毒（Human papilloma virus, HPV）-3、10、27、28、29和41型感染皮膚引起的膚色或淡褐色良性新生物。一般為多發，前額、頰、鼻、口周及雙手背為好發部位，且病程緩慢，對患者容貌及社交活動造成困擾，嚴重影響患者生活質量及心理健康[1]。目前，對于面部扁平疣，盡管有液氮冷凍、針刺療法、12%～17%水楊酸涂劑、咪喹莫特乳膏、光動力治療、激光、局部接觸免疫療法等諸多方法[2]，但總得來說，療效各異，且有局部遺留瘢痕或色素異常等風險。

皮膚科臨床上常用異維A酸治療包括重度痤瘡、銀屑病、毛發紅糠疹、皮膚癌及酒渣鼻在內的多種皮膚疾病[3]。 AI-Hamamy等[4]運用小劑量異維A酸（0.5 mg/kg/day）口服2月治療26例面部頑固扁平疣患者，19例（73.07%）患者皮疹完全清除。2013年4月-2016年4月，筆者采用口服異維A酸聯合5%咪喹莫特乳膏治療面部扁平疣患者，并與傳統的5%咪喹莫特乳膏治療做對比研究，現將結果報道如下。

1　資料和方法

1.1研究對象：67例面部扁平疣患者均為門診病例，其中男28例，女39例，年齡18～45歲，平均年齡（28.12±6.36）歲，病程3月～5年，所有患者皮損均分布于面部。隨機分為兩組：觀察組32例，對照組35例，兩組患者年齡、性別、病程及皮損數目比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。排除標準：①患有嚴重心、肝、腎等系統疾病者；②近8周內全身或局部使用過維A酸或免疫調節劑者；③妊娠、哺乳期婦女；④依從性差、中途脫落者；⑤出現嚴重不良反應者。

1.2治療方法：觀察組：給予異維A酸軟膠囊（商品名泰爾絲，上海信宜延安藥業有限公司生產），劑量為10mg，每日2次，同時皮損處晚上睡前外用5%咪喹莫特乳膏（商品名憂必青，珠海聯邦制藥股份有限公司），隔日1次；對照組：僅外用5%咪喹莫特乳膏，隔日1次。兩照組均治療8周。

1.3療效判定及標準[5]：所有患者在用藥治療后第2、4、6、8周來門診復診。由固定的兩名研究者記錄皮疹數目、大小、消退及不良反應發生情況。第8周末的總療效按痊愈、顯效、有效、無效四級評定。痊愈：皮疹完全消退；顯效：皮疹消退≥60%；好轉：60%＞皮疹消退≥20%；無效：皮疹消退＜20%。有效率=（痊愈例數+顯效例數+好轉例數）/總例數ⅹ100%。

1.4統計學處理：使用SPSS19.0軟件建立數據庫進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（xˉ±s）表示，兩組間均數比較采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗進行分析，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2　結果

2.1臨床療效：在治療后第8周末的總體療效評估中，觀察組總有效率為96.88%，對照組總有效率為77.14%。兩組總有效率比較，χ2=5.597，P=0.018（見表1）。

表1　兩種不同方法治療面部扁平疣療效比較 （例，%）

2.2不良反應：觀察組所有患者服藥2周左右均有不同程度的眼澀、口唇干、唇炎、鼻黏膜干燥等不適，但均能耐受，囑患者適量飲水，局部給予金霉素眼膏處理后，不影響后續治療。兩組患者外用咪喹莫特乳膏主要不良反應是局部皮膚紅斑、水腫，灼痛，均可耐受，不影響繼續治療。

3　討論

扁平疣好發于青壯年，盡管約有60%扁平疣患者其皮疹可在2年內自行消退[6]，但部分患者皮損可持續數年，且扁平疣皮損多位于患者顏面、手背等暴露部位，對患者外在容貌及心理健康影響較大，因此，積極探索扁平疣的有效防治手段已成為美容皮膚病學的一個重要課題。現已知HPV慢性持續性感染與其獨特的免疫逃逸機制有關[7]。HPV感染基底膜帶及其上的角質形成細胞，HPV在整個周期中無病毒血癥期，因此循環中免疫細胞無法識別；HPV并不引起感染細胞溶解、誘發宿主炎癥反應，病毒得以靜息復制；在容易被朗格漢斯細胞識別并觸發機體免疫反應的基底細胞層和表皮生發層，HPV只有低水平的病毒蛋白表達，而在免疫豁免的表皮表淺層，L1、L2等衣殼蛋白才大量表達。維A酸類藥物可通過調節細胞增殖和分化來抑制HPV感染細胞增殖，同時有研究發現在HPV感染細胞中HPV的DNA含量和維A酸濃度間存在負相關，維A酸又被認為兼有抗病毒復制的功能[8]。因此，維A酸類藥物被用來治療HPV感染性皮膚病，具有消除HPV亞臨床感染和潛伏感染的潛在優勢。1995年被廣泛用于治療頑固性生殖器疣[9]，隨后國內有學者陸續系統用異維A酸治療扁平疣，取得滿意療效。劉玉梅等[10]對52例13～39歲泛發性扁平疣患者采用口服異維A酸（體重≥50kg者，10mg每日3次；體重＜50kg者，10mg每日2次）治療12周，總有效率為84.6%。朱立軍[11]對80例18～62歲面部扁平疣患者采用口服異維A酸（10mg，每日2次）、柴胡針注射液外涂皮損處，治療30d，總有效率為78.75%。近年來，又有研究發現異維A酸口服治療的患者伴隨有外周血CD4+T細胞百分比上升，CD4+/CD8+比值顯著升高，患者細胞免疫水平增強[12]。

作為人種屬特異性雙鏈、裸露的DNA病毒，HPV病毒基因組整合入被感染的角質形成細胞基因后生長緩慢，隱性感染及亞臨床感染非常常見，其感染的最終控制依賴于宿主細胞免疫反應。咪喹莫特與巨噬細胞、樹突狀細胞及朗格漢斯細胞表面的TLR-7結合，進而激活轉錄因子和NF-κB，最終通過上調IFN-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、GM-CSF和GCSF等細胞因子的產生而被作為免疫調節劑，單獨或與其他療法聯合治療包括外生殖器疣、尋常疣、扁平疣、傳染性軟疣在內的皮膚HPV感染性皮膚病[13]。

目前，系統用異維A酸聯合5%咪喹莫特治療扁平疣的研究較少，鄒循輝等[5]曾用口服異維A酸膠丸（20～30mg/d，治療4周后減為10mg/d）聯合5%咪喹莫特乳膏（1次/d,外用）治療50例病程在6個月～8年的15～35歲扁平疣患者，8周時總有效率96%。在本研究中，筆者采用口服異維A酸膠丸（20mg/d）聯合5%咪喹莫特乳膏（隔日1次外用）治療32例病程在3月～5年的18～45歲面部扁平疣患者，8周時總有效率96.88%，而單獨外用5%咪喹莫特乳膏（隔日1次外用）組8周時總有效率77.14%，兩組痊愈率及總有效率相比有顯著統計學差異，為系統異維A酸聯合咪喹莫特乳膏治療面部扁平疣提供新證據，患者耐受性好，值得臨床推薦。

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[3]Nickle SB, Peterson N, Peterson M. Updated Physician's Guide to the Off-label Uses of Oral Isotretinoin[J]. J Clin Aesthet Dermatol , 2014, 7(4)∶ 22-34.

[4] Al-Hamamy HR, Salman HA, Abdulsattar NA. Treatment of plane warts with a low-dose oral isotretinoin[J]. ISRN dermatol, 2012, 2012∶163929.

[5]鄒循輝,劉軍麟,黃克,等.異維A酸膠丸聯合5%咪喹莫特乳膏治療扁平疣的療效觀察[J].中國美容醫學,2013 (5)∶ 553-555.

[6]Glover M G. Plantar warts[J]. Foot Ankle, 1990, 11(3)∶ 172-178.

[7] Deligeoroglou E, Giannouli A, Athanasopoulos N, et al. HPV infection∶ immunological aspects and their utility in future therapy[J]. Infect Dis Obstet Gynecol, 2013, 2013.

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[11]朱立軍.異維A酸膠丸治療面部扁平疣療效觀察[J].中國皮膚性病學雜志, 2007, 21(12)∶ I0004.

[12]王振華,楊芳紅,趙克寧.異維A酸對尖銳濕疣患者外周血T細胞亞群的影響[J]. 中華皮膚科雜志,2007, 40(12)∶761.

[13]Sinha S, Relhan V, Garg VK. Immunomodulators in warts∶Unexplored or ineffective [J] ? Indian J Dermatol, 2015, 60(2)∶ 118-129.

編輯/李陽利

Clinical therapeutic effect of oral isotretinoin combined with imiquimod cream in the treatment of facial flat warts

ZHAO Yu-lei1, ZHANG Xiao-rong2, YANG Yu-hua1, TIAN Ting1, ZHANG Ru-zhi1
(1.Department of Dermatology, The Third Affiliated Hospital of Soochow University, Changzhou 213003, Jiangsu, China; 2. Department of Dermatology, Nan Jing Hospital, Nanjing Medical University,Nanjing 210006, Jiangsu ,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and tolerability of oral isotretinoin combined with imiquimod cream in the treatment of facial flat warts. Methods In this randomized, single - blind and control study, 67 consecutive patients aged between 18 and 45 with facial flat warts were recruited and randomly divided into 2 groups∶ 32 cases in observation group which were treated by oral isotretinoin combined with 5% imiquimod cream; 35 cases in control group which were treated only by 5% imiquimod cream. All the patients

therapy for 8 weekes continuously and had been evaluated the efficacy on the second, fourth, sixth and eighth week of treatment. Results On the eighth week of treatment, the total effective rate of observation group was 96.88%, and there was a significant difference compared with the control group(77.14%,P=0.018) . Both the two groups had not obvious side-effect during treatment. Conclusion Oral isotretinoin combined with 5% imiquimod cream is an ideal therapy for the treatment of facial flat warts with better effect and less side-effect.

flat warts; facial; isotretinoin; treatment; imiquimod

R752.5+2

A

1008-6455(2016)10-0090-02

張汝芝，主任醫師、博士生導師；研究方向：色素性皮膚病的診治，黑素細胞的基礎研究； E-mail:zhangruzhi628@163.com

2016-07-18

2016-08-30