急性膽系疾病心電圖改變和肌鈣蛋白升高的研究進展

何曉丹+張虹

[摘要] 急性膽系疾病是消化系統的常見病、多發病，可出現繼發性心臟損傷的癥狀、體征、心電圖及心肌酶改變等。心電圖改變和肌鈣蛋白升高是診斷急性心肌梗死的重要指標，但也可出現在其他急癥如急性膽系疾病中。目前國內外關于急性膽系疾病引起心電圖改變和血肌鈣蛋白升高的研究不多，其機制也尚不明確，可能與迷走神經介導的神經反射，炎癥作用及代謝紊亂等因素相關，且影響患者預后。該文章就急性膽系疾病心電圖改變和血肌鈣蛋白升高可能的機制及臨床意義做一綜述。

[關鍵詞] 急性膽系疾病；心電圖；肌鈣蛋白；機制；預后

[中圖分類號] R542.22 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）26-0165-04

Research progress in electrocardiogram changes and elevated troponin in blood during acute biliary diseases

HE Xiaodan ZHANG Hong

Department of Internal Medicine-Cardiovascular，the People's Hospital Affiliated to Shanxi Medical University， Taiyuan 030001，China

[Abstract] Acute biliary diseases are clinical common and frequent diseases. Some cardiovascular manifestations that secondary acute biliary diseases such as abnormalities in electrocardiography（ECG）， myocardial enzyme elevation can also be found during the disease progress. Although cardiac troponin elevation and ST-segment changes are often indicative of acute coronary syndrome ， it has also been described in acute biliary diseases. The current mechanism about ECG changes and troponin elevation during acute biliary diseases may related with a vagally mediated reflex， infammation and metabolic disorders. The prognosis of the patients may be influnced by the elevated troponin. This article is a review on the clinical significance and possible mechanism of ECG changes and troponin elevation during acute biliary diseases.

[Key words] Acute biliary diseases； Electrocardiogram；Troponin； Mechanism； Prognosis

膽石病為消化系統的常見病、多發病，其發病率在4%～73%，與種族和地域劃分有著很大的關聯，西方國家更多見[1]。近年來隨著人們生活水平的提高，我國膽石病人數也不斷增加，有調查顯示我國城市居民膽石病平均發病率為4.6%，且在70歲以上人群中，膽石病可高達11.2%[2]。急性膽系疾病包括膽絞痛、急性膽囊炎和急性膽管炎，絕大多數為膽石癥的急性并發癥，其典型臨床表現為右上腹痛，但也可表現為胸痛、氣短[3-5]。心電圖改變和肌鈣蛋白升高是診斷急性心肌梗死的重要指標，但其也可出現在其他急癥如急性膽系疾病中。1881年俄國醫師第一個明確，在膽囊和心臟之間存在神經反射性聯系，經過多年臨床觀察和實驗室研究人們提出“膽心綜合征”的概念，即由于膽道疾患反射性地引起心臟功能障礙和（或）中毒因素引起的心肌代謝失調，從而出現冠心病癥狀和心電圖改變，使人們對膽道疾病和心臟之間的關系有了很大認識[6]。近年來，大量關于急性膽系疾病引起肌鈣蛋白升高伴或不伴冠狀動脈血管異常的報道[7-10]，但其具體機制及臨床意義仍不明確。

1 急性膽系疾病心電圖改變和肌鈣蛋白升高的發生率

目前關于急性膽系疾病引起心電圖改變及肌鈣蛋白升高的發生率尚無確切統計。急性膽系疾病引起肌鈣蛋白升高，多為個案報道，尚無確切的發生率報道。急性膽系疾病可引起多種形式心電圖改變，多類似心肌缺血，表現為ST段壓低、非特異性T波改變[11-13]，在膽道疾病緩解后心電圖大多可恢復正常[6]。周穎一等[14]報道100例無高血壓及冠心病的膽道疾病住院患者異常心電圖發生率達61%，以竇性心動過速（26%）、ST-T改變（59%）及期前收縮（29%）等出現率較高。楊士賢等[15]對220例膽心綜合征誤診文獻分析中，106例表現為ST段、T波輕度改變，ST 段下移29例，ST段抬高22例，T波低平11例，T 波倒置10例，室性早搏28例，房性心律失常13例，竇性心動過4例，竇性心動過緩13例，束支傳導阻滯7例，心電圖動態改變10例，正常心電圖8例。急性膽系疾病亦可引起心電圖ST段抬高[3，5，16]、三支傳導阻滯（右束支傳導阻滯，左后分支阻滯及一度房室傳導阻滯）[7]及完全性房室傳導阻滯[17]等改變。

2 肌鈣蛋白的生物學特性

肌鈣蛋白復合物由三種不同基因的復合物組成：cTnI、cTnT、cTnC。其中cTnC在骨骼肌和心肌中都表達，其特異性不高，而cTnI和cTnT與骨骼肌中異質體分別由不同基因編碼，具有不同的氨基酸順序，有獨特的抗原性，因此在心肌細胞中特異性較高[18]。cTnI和cTnT有較高的靈敏度和特異度，對急性冠脈綜合征的診斷、危險性分層、治療決策及預后都有重要的作用。目前已取代CK、CK-MB作為檢測非ST段抬高心肌梗死的金標準[8]。急性心肌梗死5～6 h后，肌鈣蛋白釋放到血液中，18～24 h達到高峰，升高的肌鈣蛋白能在血液中持續10～14 d。肌鈣蛋白升高通常指急性心肌梗死引起的心肌細胞缺血性損傷或壞死，但需注意肌鈣蛋白升高僅僅表示“心肌損傷”，它反映了心肌細胞膜完整性受損，可由多種病因引起，并非只有急性心肌梗死。心肌缺氧、低血壓、低灌注等急性冠脈血栓栓塞性事件之外的其它缺血性原因也可引起心肌細胞損傷或壞死，肌鈣蛋白升高。另外，其他非缺血性心肌損傷也可引起肌鈣蛋白升高，如急性心衰、心肌炎、心包炎、心律失常的射頻消融術、心臟電復律、應激性心肌病、心肌淀粉樣變、肺栓塞（繼發右心室壓力增高）、心肌毒性藥物（如阿霉素）、持續心動過速、腎衰、敗血癥、感染性休克、腦卒中、蛛網膜下腔出血等[19]。實驗室干擾、體內存在異嗜性抗體等情況也會引起肌鈣蛋白升高[9，20]。

3 急性膽系疾病引起心電圖改變及肌鈣蛋白升高的機制

3.1迷走神經反射

大量研究表明迷走神經介導的迷走-迷走反射是膽系疾病引起心臟缺血性改變的原因之一。支配心臟和膽道的神經起源于不同的脊髓節段，心臟受T2～T8脊神經支配， 膽囊受T4～T9脊神經支配，兩者在T4～T5脊神經處存在交叉。膽囊炎癥及膽管內壓力增高時，通過T4～T5神經反射引起冠狀動脈收縮，血流量減少，導致心絞痛甚至心肌梗死，從而出現心電圖改變及肌鈣蛋白升高。Morrison和Swulim[21]提出迷走神經介導的神經反射學說，被認為是引起急性膽囊炎、胰腺炎、胃腸道出血和顱內出血等疾病心電圖T波改變的機制之一。Manning等[22]在實驗中發現持續刺激動物迷走神經可引起心電圖T波倒置和心肌損傷，并且這種刺激引起的心肌損傷可被阿托品阻斷，也可因注射毒扁豆堿加重，表明持續的迷走神經反射可引起心肌細胞損傷。膽道擴張導致冠脈血流減少可能是引起心電圖缺血性改變的一個重要因素。Vacca等[23]在擴張豬的膽總管實驗中證實冠脈血流量的減少與膽道擴張反射性引起的心率和血壓變化水平相關，且與膽道擴張的程度呈等級反應。實驗中觀察到切除豬的雙側頸部迷走神經后反射性冠脈血管收縮消失，而切除內臟神經則對冠脈血流量無影響，說明該反射是由迷走神經介導傳入通路。反射性冠脈血管收縮不受阿托品或普萘洛爾影響，而受酚妥拉明影響，實驗中對豬注射酚妥拉明后觀察到反射性冠脈收縮消失，表明該反射是由α腎上腺素能神經介導的傳導通路。

3.2急性膽系疾病介導的炎性反應

急性膽系疾病本身或系統炎癥可能引起短暫性菌血癥（盡管血培養為陰性），從而導致心肌細胞受損，肌鈣蛋白釋放[8]。Ordway和Longhurst[24]在研究藥物作用和機械擴張貓的膽囊黏膜對心血管系統反應的實驗中證實，某種疼痛性物質及炎癥狀態下膽汁內形成的內源性緩激肽可能通過刺激迷走神經，反射性引起心血管系統興奮，平均動脈壓升高，心率加快及體循環血管阻力增加等表現。 Seewoodhary J等[7]報道一例急性膽囊炎患者血培養大腸桿菌陽性，認為其肌鈣蛋白升高原因可能與急性膽囊炎引起全身炎癥（如敗血癥）有關。急性膽系疾病并發敗血癥、感染性休克及系統性炎癥反應綜合征時，發熱、心率增快使心肌需氧量增加，而伴發呼吸衰竭、微循環障礙、低血壓及貧血時，心肌供氧量也減少，心肌細胞的氧供需失衡導致心肌細胞損傷，肌鈣蛋白釋放。此外局部和循環炎癥標志物如腫瘤壞死因子α、白介素-6、活性氧物質、細菌內毒素等可通過細胞毒作用直接導致心肌損傷[25，26]。急性膽系疾病由于膽汁反流或膽道梗阻等原因引起急性膽源性胰腺炎時也會引起心電圖改變及肌鈣蛋白升高，其原因可能為迷走神經反射，心肌頓抑，胰蛋白酶對心肌的直接損傷及水、電解質代謝紊亂（低磷血癥、低鎂血癥等）[27]。

3.3冠狀動脈粥樣硬化

由于膽石病患者存在許多心血管疾病的危險因素，如年齡、肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常及缺乏運動等，兩者可能并存，且相互作用。Lv J等[28]在一項大規模的前瞻性研究中發現膽石癥獨立于傳統心血管病危險因素，增加缺血性心臟事件的發生率。Upala等[29]對膽石病和心血管危險的Meta分析中發現，膽石病患者發生冠心病的風險比正常對照組高1.3倍。此外，有研究表明只有潛在有冠狀動脈疾病的患者才可能出現迷走神經介導的神經反射引起缺血性心電圖改變。Hodge等[30]在動物實驗中觀察到，只有在實驗誘導出存在冠狀動脈病變的狗中，擴張膽道才會出現心電圖改變。之后在26例行膽道手術的患者中，同樣觀察到只有存在冠狀動脈病變的患者，擴張膽囊和膽道時才會出現心電圖改變[31]。

3.4其他

Aggarwal V等[32]報道1例急性膽囊炎患者通過引起應激性心肌病，從而導致心肌損傷，出現肌鈣蛋白升高和心電圖改變。急性膽系疾病患者亦可并發急性心肌梗死、心衰、腎功能不全等，引起心肌損傷，肌鈣蛋白升高。

4 急性膽系疾病引起心電圖改變及肌鈣蛋白升高的臨床意義

急性膽系疾病肌鈣蛋白升高與病情的嚴重程度及預后是否相關，目前仍不確定。急性膽系疾病并發敗血癥、感染性休克及系統性炎癥反應時，其肌鈣蛋白升高與預后有明顯關聯。Ver Elst等[33]在研究中發現肌鈣蛋白陽性患者左室收縮功能較正常組降低（P<0.001），且在有潛在冠狀動脈血管疾病的老年患者中更明顯，證明在并發感染性休克的患者中肌鈣蛋白是預測左室功能的一個標志。Spies等[34]研究26名敗血癥患者肌鈣蛋白升高與預后關系中發現cTnT≥0.2 μ/L與cTnT<0.2 μ/L相比，死亡率明顯升高（83% v 38%，P = 0.02）。Babi■■等[35]對65例臨床診斷為急性膽囊炎患者的血清肌鈣蛋白水平定量分析研究中發現，74.5%的急性重癥膽囊炎患者血清肌鈣蛋白水平升高 （P<0.00001），靈敏度94.5%，特異度57.1%，與心肌細胞損傷或壞死引起的肌鈣蛋白升高相比，急性重癥膽囊炎患者cTnI升高在一個較低的水平（0.05～0.50 ng/mL）。研究中還發現肌鈣蛋白升高可聯合其他化驗指標（如膽囊壁厚度、C-反應蛋白、谷草轉氨酶、r-谷氨酰轉肽酶等）診斷膽系疾病，預測急性膽囊炎病情嚴重程度及預后。

5 總結

急性膽系疾病患者可表現為胸痛、心電圖ST-T改變，伴或不伴肌鈣蛋白升高，需與急性冠脈綜合征相鑒別。目前認為急性膽系疾病引起心電圖改變及肌鈣蛋白升高可能的機制主要有迷走神經反射及炎癥反應等，肌鈣蛋白升高與疾病嚴重程度及預后是否相關及其具體機制仍需進一步研究。

[參考文獻]

[1] Stinton LM，Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder disease：Cholelithiasis and cancer[J]. Gut & Liver，2012，6（2）：172-187.

[2] Zeng Q，He Y，Qiang DC，et al. Prevalence and epidemiological pattern of gallstones in urban residents in China[J].European Journal of Gastroenterology & Hepatology，2012， 24（12）：1459-1460.

[3] Habeeb O，Ebrahim TE. Acute cholecystitis mimics ischemic cardiac disease：A case report and review of the literature[J]. Case Reports in Clinical Medicine，2014，3（11）：609.

[4] Ryan ET，Pak PH，Desanctis RW. Myocardial infarction mimicked by acute cholecystitis[J]. Annals of Internal Medicine，1992，116（3）：218-220.

[5] Nasir JM，Durning SJ，Sweet JM，et al. Chest pain and ST segment elevation attributable to cholecystitis：A case report and review of the literature[J]. Military Medicine，2006， 171（12）：1255-1258.

[6] 聶超群，張新高. 膽心綜合征[J]. 醫學綜述，1996，2（7）：341-343.

[7] Seewoodhary J，Griffin L. Trifascicular block and a raised Troponin ‘Tin acute cholecystitis[J]. QJM，2010，103（2）：121-123.

[8] Fox DJ，Grimm C，Curzen NP. Raised troponin T in acute cholecystitis[J]. Journal of the Royal Society of Medicine，2004，97（4）：179-179.

[9] Banerjee S，Linder MW，Singer I. False-positive troponin I in a patient with acute cholecystitis and positive rheumatoid factor assay[J]. Cardiology，2001，95（3）：170-171.

[10] Demarchi MS，Regusci L，Fasolini F. Electrocardiographic changes and false-positive troponin I in a patient with acute cholecystitis[J]. Case Reports in Gastroenterology，2012， 6（2）： 410-414.

[11] Silva MM，Faintuch JJ，Machado MC，et al. Electrocardiographic changes in acute cholecystitis（in Portuguese）[J].Revista Do Hospital Das Clínicas，1982，37（1）：17-20.

[12] Krasna M J，Flancbaum L. Electrocardiographic changes in cardiac patients with acute gallbladder disease[J]. American Surgeon，1986，52（10）：541-543.

[13] Dickerman JL. Electrocardiographic changes in acute cholecystitis[J]. Journal of the American Osteopathic Association，1989，89（5）：630-635.

[14] 周穎一，周麗娜，王強. 膽心綜合征的心電圖分析[J]. 中國基層醫藥，2012，19（3）：1008-6706.

[15] 楊士賢，吳鐵鏞，劉曉剛. 膽心綜合征220例誤診文獻分析[J]. 解放軍醫藥雜志，2015，27（6）：63-65.

[16] Patel N，Ariyarathenam A，Davies W，et al. Acute cholecystitis leading to ischemic ECG changes in a patient with no underlying cardiac disease[J]. Journal of Society of Laparoendoscopic Surgeons，2011，15（1）：105.

[17] Franzen D，Jung S，Fatio R，et al. Complete atrioventricular block in a patient with acute cholecystitis：A case of cardio-biliary reflex？[J]. European Journal of Emergency Medicine，2009，16（6）：346-347.

[18] Burness CE，Beacock D，Channer KS. Pitfalls and problems of relying on serum troponin[J]. QJM，2005，98（5）：365-371.

[19] Newby LK，Jesse RL，Babb JD，et al. ACCF 2012 expert consensus document on practical clinical considerations in the interpretation of troponin elevations：A report of the American College of Cardiology Foundation task force on Clinical Expert Consensus Documents[J]. Journal of the American College of Cardiology，2012，60（23）：2427-2463.

[20] 張鎖龍. 高敏感性肌鈣蛋白T對急性非ST段抬高型心肌梗死早期診斷的臨床意義[J]. 中國現代醫生，2014， （52）3：11-12，16.

[21] Morrison LM，Swulim WA. Role of the gastrointestinal tract in production of cardiac symptoms[J]. JAMA，1940， 114：217-223.

[22] Manning GW，Hall GE，Barting FG. Vagus stimulation and the production of myocardial damage[J]. CMAJ，1937， 37：314-318.

[23] Vacca G，Battaglia A，Grossini E，et al. Reflex coronary vasoconstriction caused by gallbladder distension in anesthetized pigs[J]. Circulation，1996，94（9）：2201-2209.

[24] Ordway GA，Longhurst JC. Cardiovascular Reflexes Arising from the Gallbladder of the Cat. Effects of Capsaicin，Bradykinin，and Distension[J]. Circulation Research，1983， 52：26-35.

[25] Sato R，Nasu M. A review of sepsis-induced cardiomyopathy[J]. Journal of Intensive Care，2015，3（1）：1.

[26] Korff S，Katus HA，Giannitsis E. Differential diagnosis of elevated troponins[J]. Heart，2006，92（7）：987-993.

[27] Huang LY，Ma BW，He F，et al. Electrocardiographic，cardiac enzymes，and magnesium in patients with severe acute pancreatitis[J]. Gastroenterology Nursing，2012，35（4）：256-260.

[28] Lv J，Qi L，Yu C，et al. Gallstone disease and the risk of ischemic heart disease[J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2015，35（10）：2232-2237.

[29] Upala S，Sanguankeo A，Jaruvongvanich V. Gallstone disease and the risk of cardiovascular disease：A systematic review and Meta-analysis of observational studies[J].Scandinavian Journal of Surgery，2016：1457496916650998.

[30] Hodge GB，Messer AL，Hill H. Effect of distention of the biliary tract on the electrocardiogram[J]. Arch Surg，1947， 55：710-722.

[31] Hodge GB，Messer AL. The electrocardiogram in biliary tract disease and during experimental biliary distention：Clinical observations on 26 patients[J]. Surg Gynecol Obstet，1948，86：617-626.

[32] Aggarwal V，Krantz MJ. Migratory takotsubo cardiomyopathy in the setting of cholecystitis[J]. The American Journal of Medicine，2012，125（12）：e5-e6.

[33] Ver Elst KM，Spapen HD，Nguyen DN，et al. Cardiac troponins I and T are biological markers of left ventricular dysfunction in septic shock[J]. Clinical Chemistry，2000， 46（5）：650-657.

[34] Spies C，Haude V，Fitzner R，et al. Serum cardiac troponin T as a prognostic marker in early sepsis[J]. Chest，1998，113（4）：1055-1063.

[35] Babi■，Bogdanovi■ Z，Dorosuli■ Z，et al. Quantitative analysis of troponin I serum values in patients with acute cholecystitis[J]. Collegium Antropologicum，2012，36（1）：145-150.

（收稿日期：2016-06-31）