甲氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療治療腦膜轉(zhuǎn)移癌療效觀察

李 琦 徐玉秀 邢海霞

河南駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤二科 駐馬店 463000

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·用藥與體驗(yàn)·

甲氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療治療腦膜轉(zhuǎn)移癌療效觀察

目的 觀察甲氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療及單純?nèi)X放療治療腦膜轉(zhuǎn)移癌(CM)療效及不良反應(yīng)。方法 76例確診的腦膜轉(zhuǎn)移癌患者隨機(jī)分試驗(yàn)組采用甲氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療，對(duì)照組采用單純?nèi)X放療，評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組疾病控制率(DCR)65.7%，明顯高于對(duì)照組39.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中位PFS、中位OS試驗(yàn)組均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。甲氨喋呤鞘內(nèi)注射聯(lián)合全腦放療與單純?nèi)X放療可明顯提高患者生活質(zhì)量，未增加放療不良反應(yīng)。結(jié)論 甲氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療治療腦膜轉(zhuǎn)移癌較單純?nèi)X放療可明顯提高療效、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，明顯提高患者生存質(zhì)量，未增加放療不良反應(yīng)。

腦膜轉(zhuǎn)移癌；鞘內(nèi)化療；全腦放療

腦膜轉(zhuǎn)移(carcinomatous meningitis，CM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的少見類型，發(fā)病率為5%～8%[1-2]，文獻(xiàn)報(bào)道未治療中位生存期1～1.5個(gè)月。治療后中位生存期4～6月，1 a生存率<10%。我們對(duì)76例患者行隨機(jī)對(duì)照研究，實(shí)驗(yàn)組行甲氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療治療，對(duì)照組行全腦放療，比較其療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2008-06—2014-06駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤科及放療科住院病人76例經(jīng)病理及頭顱MRI確診腦膜轉(zhuǎn)移癌患者，KPS>70，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月，男52例，女24例，年齡43～80歲。所有患者隨機(jī)分組，試驗(yàn)組甲氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療；對(duì)照組單純?nèi)X放療。所有患者均經(jīng)病理確診，治療前行肺部、上腹部、下腹部CT，骨掃描、顱腦MRI明確分期。試驗(yàn)組男25例，女13例；平均年齡(65.8±10.6)歲；非小細(xì)胞肺癌17例，食管癌 6例，乳腺癌10例，鼻咽癌3例；KPS評(píng)分(77.2±14.4)分。對(duì)照組男27例，女11例；平均年齡(63.6±11.9)歲；非小細(xì)胞肺癌15例，食管癌 5例，乳腺癌14例，鼻咽癌2例；高血壓16例，糖尿病3例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化4例，前列腺增生1例；高血壓13例，糖尿病5例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化2例，前列腺增生3例；KPS評(píng)分(78.6±10.8)分。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 治療方法 試驗(yàn)組：甲氨喋呤鞘內(nèi)注射10 mg/(次·周)，共3次，同時(shí)予地塞米松10 mg鞘內(nèi)注射+全腦放療：6 MV X線全腦等中心外照射，全腦兩野，下界平1～2頸椎下緣，上界、前界和后界落空1～2 cm，鉛擋保護(hù)眼睛，DT 36 Gy 2 Gy/18 f/3～4周后酌情補(bǔ)量10～16 Gy 2 Gy/5～8 f/1～2周。對(duì)照組：僅予全腦放療，方案同前。治療前查血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、血糖、血凝五項(xiàng)、心電圖。化療期間每周查血常規(guī)，肝腎功能、電解質(zhì)1～2周/次。隨訪7～33個(gè)月，中位隨訪時(shí)間17個(gè)月。

1．3 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，緩解：臨床癥狀減輕，增加MR示病灶減少，腦脊液癌細(xì)胞數(shù)減少≥50%；穩(wěn)定：臨床癥狀未加重，增加MR檢查病灶未增多，腦積液癌細(xì)胞減少<50%；進(jìn)展：臨床癥狀加重，增強(qiáng)MR病灶增多，腦積液癌細(xì)胞增多>25%[3-4]。主要終點(diǎn)指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期PFS，總生存期OS。

1．4 毒性反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究院通用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTC)2.0版評(píng)價(jià)。

1．5 生活質(zhì)量(QOL) 采有KPS評(píng)分，KPS提高≥20分為明顯改善，≥10分為明顯，增加或減少不足10分為穩(wěn)定，下降≥10分為降低。

2 結(jié)果

2．1 2組近期療效比較 見表1。

表1 2組近期療效比較 [n(%)]

注：組間比較，P=0.042

2．2 2組遠(yuǎn)期療效比較 見表2。

表2 2組遠(yuǎn)期療效比較

2．3 2組不良反應(yīng)比較 2組肝腎功能異常發(fā)生率均較低且多為輕中度，實(shí)驗(yàn)組3例，對(duì)照組1例，均為輕度。其他不良反應(yīng)見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 (n)

2．4 2組治療后生活質(zhì)量比較 見表4。

表4 2組治療后生活質(zhì)量比較 [n(%)]

注：組間比較，P=0.008

3 討論

腦膜轉(zhuǎn)移癌發(fā)病率較低，占全身癌轉(zhuǎn)移患者的5%～8%，常見的原發(fā)病包括肺癌、乳腺癌、胃癌，惡性黑色素瘤有強(qiáng)烈的腦膜轉(zhuǎn)移傾向[5]腦膜轉(zhuǎn)移癌是指原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移并彌漫浸潤(rùn)軟腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔引起的腦組織、腦神經(jīng)和脊髓損害，因其臨床表現(xiàn)沒有特異性，早期診斷困難，目前診斷通常采用以標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的惡性腫瘤病史及診治經(jīng)過(guò)；(2)新近出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀和體征；(3)典型的CT及MRI等影像學(xué)表現(xiàn)；(4)腦積液(CSF)細(xì)胞學(xué)檢查癌細(xì)胞。(1)、(2)項(xiàng)加上(3)或(4)項(xiàng)可確診。CSF細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞是診斷腦轉(zhuǎn)移金標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)3次以上CSF細(xì)胞學(xué)檢查的陽(yáng)性率為85%[6]。

由于存在血腦屏障，大分子抗腫瘤藥物難以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效的藥物濃度，鞘內(nèi)化療已被廣泛應(yīng)用，并且對(duì)提高患者生存期有一定作用，其中不良反應(yīng)為化療藥物引起蛛網(wǎng)膜炎，研究顯示CM患者給予鞘內(nèi)化療或側(cè)腦室化療可延長(zhǎng)患者生存期[6]，然而近年研究發(fā)現(xiàn)廣泛腦膜轉(zhuǎn)移后，血腦屏障打開，化療藥物可透過(guò)血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)[7]。

全腦放療是治療CM的主要方式之一，全腦放療可迅速減少實(shí)體瘤病灶，有助于腦脊液循環(huán)恢復(fù)，緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征[11]，但不能治療整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔的腫瘤，全腦全脊髓放療易出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制并有較高的病死率。常規(guī)的大分子抗腫瘤藥物由于血腦屏障的存在，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)很難達(dá)到有效的抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物濃度，因此對(duì)于CM患者通常采用鞘內(nèi)化療，MTX鞘內(nèi)化療在腦積液中有較高的濃度，對(duì)腦脊液循環(huán)中的癌細(xì)胞有強(qiáng)大的殺傷作用；高濃度MTX和腦膜充分接觸發(fā)揮滲透作用，對(duì)腦膜及蛛網(wǎng)膜上<3 mm的種植性轉(zhuǎn)移灶有較好的療效，二者聯(lián)合可起到互補(bǔ)及增效作用。

我們研究結(jié)果顯示腦膜轉(zhuǎn)移癌全腦放療+甲氨喋呤鞘內(nèi)注射較單純?nèi)X放療有更好的近期療效，聯(lián)合治療組DCR25(65.7%)，單純放療組DCR15(39.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。聯(lián)合治療可提高患者生活質(zhì)量，聯(lián)合治療組生活質(zhì)量明顯改善+明顯28(73.6%) ，單純放療組16(42.1%) ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。生存期比較聯(lián)合治療組中位PFS6.3(95%CI4.0～9.2)，單純放療組3.1(95%CI2.0～5.2) ；中位0S 聯(lián)合治療組10.1(95%CI5.1～14.4) ，單純放療組6.395%CI(4.3～10.2) ，聯(lián)合治療組優(yōu)于單純放療組。2組不良反應(yīng)比較在血液毒性、肝腎功能異常及蛛網(wǎng)膜炎發(fā)生率均無(wú)明顯差異。本組試驗(yàn)全腦放療+甲氨喋呤鞘內(nèi)注射未增加蛛網(wǎng)膜炎發(fā)生率，我們認(rèn)為與同時(shí)予地塞米松鞘內(nèi)注射預(yù)防有關(guān)。

總之，本研究顯示氨喋呤鞘內(nèi)注射+全腦放療治療腦膜轉(zhuǎn)移癌較單純?nèi)X放療可提高近期療效、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，明顯提高患者生活質(zhì)量，未增加放療不良反應(yīng)，但因例數(shù)有限尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

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(收稿2016-01-18)

李 琦 徐玉秀 邢海霞

河南駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤二科 駐馬店 463000

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1673-5110(2016)20-0113-02