高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效觀察

田 婧

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 洛陽 471000

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高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效觀察

田 婧

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 洛陽 471000

目的 探討高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效。方法 抽取我院收治的難治性隱球菌腦膜炎患者62例，根據(jù)用藥方案不同分為對照組(n=31)與研究組(n=31)。對照組采用兩性霉素B治療，研究組采用氟康唑治療，2組均持續(xù)治療6個月。比較2組臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率及治療前后腦脊液隱球菌數(shù)變化情況，1 a后隨訪，比較2組預(yù)后情況。結(jié)果 研究組治療有效率(83.87%)明顯高于對照組(54.84%)，不良反應(yīng)發(fā)生率(22.59%)、疾病復(fù)發(fā)率(6.45%)明顯低于對照組(64.51%、29.03%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組病死率(3.23% vs6.68%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前2組腦脊液隱球菌數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組均較治療前顯著改善，研究組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 采用高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎患者療效確切，可有效減少腦脊液隱球菌數(shù)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率及疾病復(fù)發(fā)率，提高治療效果。

高劑量；氟康唑；難治性隱球菌腦膜炎

隱球菌腦膜炎通常是因隱球菌感染腦實質(zhì)及腦膜所致，由于無典型臨床癥狀，且診治規(guī)范性較差，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致隱球菌腦膜炎誤診率和病死率較高[1]。近年來，隨著免疫抑制劑、激素及廣譜抗生素等藥物的廣泛應(yīng)用或不恰當(dāng)使用，以及免疫缺陷性疾病和器官移植患者不斷增多，導(dǎo)致罹患率呈逐年增高趨勢[2-3]。病原體一般經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體，形成肺部病灶后隨血液循環(huán)擴(kuò)散至腦膜，患者多表現(xiàn)為失語、抽搐、躁動不安、精神不振等癥狀，對其生命健康及生活質(zhì)量均構(gòu)成了極大威脅[4]。難治性隱球菌腦膜炎主要指初治有效，改用常規(guī)劑量氟康唑(<400 mg/d)進(jìn)行鞏固治療后病情加重，且生物化學(xué)指標(biāo)或腦脊液常規(guī)檢查無改善或惡化者。本研究探討高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腦脊液隱球菌抗原檢查結(jié)果呈陽性或腦組織病理學(xué)檢查見隱球菌者；HIV血清學(xué)檢查結(jié)果呈陰性；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腦部疾病者；合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者；合并全身性感染性疾病者。

1．2 一般資料 抽取2013-03—2015-01我院收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的62例難治性隱球菌腦膜炎患者為研究對象，根據(jù)用藥方案不同分為對照組(n=31)與研究組(n=31)。對照組男19例，女12例；年齡22～65歲，平均(43.41±6.63)歲；腦脊液隱球菌數(shù)(6 582.44±4 755.26)個/ml；合并疾?。禾悄虿?1例，乙型肝炎肝硬化13例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡18例，慢性肝功能衰竭11例，惡性淋巴瘤16例。研究組男21例，女10例；年齡24～68歲，平均(43.36±6.59)歲；腦脊液隱球菌數(shù)(6 567.19±4 738.11)個/ml；合并疾?。禾悄虿?3例，乙型肝炎肝硬化12例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡20例，慢性肝功能衰竭10例，惡性淋巴瘤18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核同意。

1．3 方法 對照組采用兩性霉素B(華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020285)治療，靜脈滴注500.0 mL葡萄糖液與0.5～1.0 mg兩性霉素B混合液，1次/d；第2天將兩性霉素B劑量增加至2.0 mg/d，隨后每日增加5.0～10.0 mg，直至0.5～1.0mg/(kg·d)。研究組靜滴氟康唑(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053613)治療，600.0～800.0 mg/d。2組均持續(xù)治療6個月。

1．4 觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計2組臨床療效；(2)統(tǒng)計2組不良反應(yīng)發(fā)生率；(3)比較治療前后2組腦脊液隱球菌數(shù)變化情況；(4)1 a后隨訪，比較2組預(yù)后情況。

1．5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 完全應(yīng)答：病原菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，生物化學(xué)及腦脊液常規(guī)檢查正常，且腦膜炎癥狀消失；部分應(yīng)答：病原菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，生物化學(xué)及腦脊液常規(guī)檢查正常，且腦膜炎癥狀顯著改善；穩(wěn)定應(yīng)答：病原菌培養(yǎng)仍呈陽性，生物化學(xué)及腦脊液常規(guī)或臨床體征與腦膜炎癥狀改善不顯著；進(jìn)展：病原菌培養(yǎng)仍呈陽性，生物化學(xué)及腦脊液常規(guī)或腦膜炎癥狀發(fā)生惡化；總有效率=(完全應(yīng)答+部分應(yīng)答)/總例數(shù)×100.0%[5]。

2 結(jié)果

2．1 2組臨床療效比較 研究組治療有效率(83.87%)明顯高于對照組(54.84%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.147，P<0.05)。見表1。

2．2 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(22.59%)明顯低于對照組(64.51%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.088，P<0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效比較 [n(%)]

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

2．3 治療前后2組腦脊液隱球菌數(shù)變化情況比較 采用獨(dú)立樣本t檢驗可知，治療前2組腦脊液隱球菌數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)治療，2組均較治療前顯著改善，且研究組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組腦脊液隱球菌數(shù)變化情況比較，個/ml)

2．4 2組預(yù)后情況比較 采用卡方檢驗可知，研究組疾病復(fù)發(fā)率(6.45%)明顯低于對照組(29.03%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組病死率(3.23% VS 6.68%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組預(yù)后情況比較 [n(%)]

3 討論

隱球菌腦膜炎是隱球菌及其變種導(dǎo)致的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病類型，該病臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，療程較長，且易反復(fù)發(fā)作。長期廣泛采用抗生素、抗癌及糖皮質(zhì)激素類藥物均會顯著增加隱球菌腦膜炎發(fā)生風(fēng)險。國內(nèi)外公認(rèn)無論是否伴有HIV感染，隱球菌腦膜炎首選治療藥物均應(yīng)為兩性霉素B，但整體療效難以達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。此外，兩性霉素B雖可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但極易損傷內(nèi)臟，長期使用會對患者腎、肝、心臟等臟器功能造成嚴(yán)重?fù)p害。在HIV相關(guān)隱球菌腦膜炎患者中，1 a病死率約為35.3%～41.7%，而在非HIV相關(guān)隱球菌腦膜炎患者中，1 a病死率約為24.9%～29.8%[6-7]。

美國感染協(xié)會(IDSA)指南推薦鞏固治療非HIV相關(guān)隱球菌腦膜炎的氟康唑劑量為400.0～800.0mg/d，針對腎功能正常患者，最佳應(yīng)用劑量為800.0mg/d。因此，是否可采用高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎已成為臨床研究一項熱點，但相關(guān)報道文獻(xiàn)較少。氟康唑是一種三唑抗真菌藥物，在念球菌及隱球菌中均可發(fā)揮顯著藥效，抗菌范圍極廣。此外，氟康唑水溶性較好，可輕易透過血腦屏障，因此藥物吸收較好，起效快。本研究選取的難治性隱球菌腦膜炎患者多伴有惡性實體腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等基礎(chǔ)疾病，此類患者病死率極高，但本研究采用高劑量氟康唑?qū)ρ芯拷M患者實施治療后發(fā)現(xiàn)，研究組臨床療效、腦脊液隱球菌數(shù)量減少情況均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在趙華真等臨床學(xué)者研究[8]中，為探討高劑量氟康唑補(bǔ)救治療難治性隱球菌腦膜炎的效果，選取20例非HIV相關(guān)性隱球菌腦膜炎患者，均為初始治療不良反應(yīng)無法耐受或治療效果不佳者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療有效率高達(dá)85.0%，與本研究中研究組患者的83.87%基本一致，有效證實了高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的可行性及有效性，為初始治療失敗患者補(bǔ)救治療提供了新的選擇方案。另從本研究結(jié)果可以得知，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率及1年后疾病復(fù)發(fā)率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示高劑量氟康唑不僅可在難治性隱球菌腦膜炎臨床治療中發(fā)揮顯著療效，同時能降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后效果。

綜上所述，采用高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎患者療效確切，可有效減少腦脊液隱球菌數(shù)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率及疾病復(fù)發(fā)率，提高治療效果。

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(收稿2016-06-04)

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1673-5110(2016)20-0076-03