整合轉錄組學數據的代謝網絡研究進展

汪 慧,丁德武,孫 嘯,謝建明

(東南大學生物科學與醫學工程學院，南京 210096)

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整合轉錄組學數據的代謝網絡研究進展

汪 慧,丁德武,孫 嘯,謝建明*

(東南大學生物科學與醫學工程學院，南京 210096)

高通量測序技術的快速發展催生了涵蓋各層次細胞生命活動的組學數據，如轉錄組學數據、蛋白質組學數據和互作組學數據等。同時，全基因組代謝網絡模型在不斷完善和增多。整合組學數據，對生物細胞的代謝網絡進行更深入的模擬分析成為目前微生物系統生物學研究的熱點。目前整合轉錄組學數據進行全基因組代謝網絡分析的方法主要以流量平衡分析(FBA)為基礎，通過辨識不同條件下基因表達的變化，進而優化目標函數以得到相應的流量分布或代謝模型。本文對整合轉錄組學數據的FBA分析方法進行總結和比較，并詳細闡述了不同方法的優缺點，為分析特定問題選擇合適的方法提供參考。

代謝網絡，轉錄組學，流量平衡分析，算法

全基因組代謝網絡(Genome-scale metabolic models，GEMs)是以基因組學數據為基礎，在高通量測序技術支持下整合基因相關的組學信息，并結合文獻中的知識，最終得到生物細胞中生化反應的全局網絡。第一個全基因組代謝模型是細菌H. influenzae的代謝模型，構建于1999年，包括343個代謝物和488個代謝反應[1]。截止2016年3月，在基因組代謝網絡數據庫(GSMNDB)中已發布了116個物種的135個全基因組代謝網絡模型(http://synbio.tju.edu.cn/GSMNDB/Pages/Models.htm)。

全基因組代謝網絡分析指利用相關代謝網絡分析技術并結合相關生物學知識對代謝網絡進行生物學分析的過程。其中預測細胞內特定功能生化反應流量分布并確定關鍵反應是全基因組代謝網絡分析的重點。

代謝網絡中代謝物物質量數據獲取的方法主要是通過碳同位素標記法，該方法對代謝物中的碳元素進行標記，使用質譜儀或者核磁共振儀對標記的代謝物進行檢測，根據測量強度的變化得到細胞內的代謝流量分布[2, 3]。此類實驗數據的不斷增多為代謝網絡流量的計算機模擬分析提供了基礎。

1 代謝網絡分析—流量平衡分析方法

代謝流量計算機模擬分析的經典方法是代謝流量平衡分析方法(Flux Balance Analysis， 簡稱FBA)[4]。該方法假定代謝網絡反應狀態達到準穩定狀態時每一個中間反應物產生與消耗的物質量相等，如公式(1)所示，其中x代表代謝物的物質量，t代表特定時刻。

(1)

FBA旨在找出準穩態條件下使細胞內某一目標函數Z=vb最優的可行解集。基于線性規劃的原理，求解過程存在兩種形式的約束條件，一種是等式約束，即在穩定狀態下代謝物的輸出與輸入的代謝流量矢量和為0。假設代謝網絡中的每一個節點代表的是一個反應物，每一條線代表一個生化反應。設定S為網絡的化學計量矩陣(以反應物為行，生化反應為列)，v為平衡時每一生化反應的流量。則平衡條件約束為公式(2)。

S.v =0

(2)

另一種是不等式約束，即每一生化反應的代謝流量存在上下限vminvvmax。根據這兩個約束條件可求得流量v的基本解空間，利用線性規劃算法(Linear Programming， LP)或混合線性優化算法(Mixed-integer linear programming，MILP)計算Z達到最大值時整個網絡的流量分布值。

FBA方法自提出便成為研究代謝流量的基礎方法，一般用來研究微生物的成長特性，解釋生長表型以及預測特定環境下的關鍵反應[5]。隨著對代謝網絡研究的日漸深入，研究者嘗試在FBA方法中增加額外的生物學約束條件，以得到更為準確的預測結果。這方面的研究主要包括三個方面：一是改進目標函數，或者增加目標函數。典型的方法有最小化代謝調整方法(Minimization Of Metabolic Adjustment，MOMA)[6]和最小調控控制方法(Regulatory On /Off Minimization，ROOM)[7]；二是加入更多的約束條件(如，熱力學信息)，使得模擬過程更加接近于環境內部原則，如動態流量平衡分析(Dynamic Flux Balance Analysis，DFBA)[8]方法，Willemsen等人在DFBA的基礎上進一步提出的修正方法——MetDFBA[9]。三是多水平最優化，即同時改進目標函數和增加約束條件，如OptStrain方法和OptKnock[10]方法等。

隨著高通量測序技術的快速發展，對代謝網絡的認識越來越深刻，對代謝反應的調控機制分析也越來越深入。以全基因組代謝網絡為基礎，整合基因表達數據集對網絡進行FBA分析的方法可以更精確的模擬細胞內代謝變化，提高代謝模型預測的準確性。

2 整合轉錄組學數據的代謝網絡分析

基因表達在不同條件下呈現不同的表達狀態[11]，而基因表達過程與代謝過程密切相關。基因表達數據反映基因的轉錄產物mRNA的相對或絕對豐度，有研究表明轉錄mRNA的濃度與生化反應催化劑酶的濃度有很強的相關性[12, 13]。轉錄組學數據的獲取方法主要有cDNA微陣列和寡聚核苷酸芯片技術等。目前，采用基因芯片技術已獲得海量的轉錄組學數據。利用各種整合方法模擬基因表達與代謝反應之間的聯系是該類方法研究的重點。

FBA改進方法一般是在流量平衡約束基礎上添加額外信息約束解空間或改變目標函數以更好的描述細胞代謝情況，并嘗試通過多水平的最優化方法提高模擬的準確性。研究利用基因表達信息約束解空間一直是其中的焦點。2004年第一次開始整合轉錄組學數據對代謝網絡進行約束，近十年來研究者們提出各種與實際應用相結合的方法[14-26]，整合多組學數據對代謝網絡進行FBA分析已經成為一種趨勢。因而，本文總結了幾種整合基因表達信息求解代謝流量的方法并分析了幾種方法在判定基因表達狀態時的不同策略。

2.1 設定先驗閾值判定基因表達狀態

?kesson等于2004年提出整合基因表達數據對全基因組代謝網絡進行約束的方法，他們根據生化反應中酶所對應基因的表達情況判斷反應是否發生[27]。他所使用的表達數據來源于寡核苷酸芯片，檢測到基因表達的信號則表示對應的生化反應發生，若反應相關的多個基因均不表達則對應反應不發生，反應流量值置為0。通過這種方法進一步約束了FBA分析中流量v的解空間。該方法最早將多組學數據整合進代謝研究，為后續研究提供了一種新的思路。應用該方法，成功預測了葡萄糖為生長底物時酵母菌在無氧和有氧情況下的生長情況。但該方法判斷基因是否表達的方式過于簡單，同時因芯片的檢測靈敏度較低而產生較多誤差。

第一種整合方法由于數據處理粗糙，在判定基因表達狀態時可能會遺漏表達量小但細胞完成功能必須的反應。根據特定條件下代謝功能的差異，Becker提出了GIMME (Gene Inactivity Moderated by Metabolism and Expression)方法，模擬了細胞在特定條件下能夠行使特定的功能[28]。其思路是刪除在特定條件下的不重要生化反應通路，同時增加一些功能反應通路，以得到特定條件下能完成特定功能的高效代謝網絡模型。該方法可分為兩個步驟：首先設定基因表達閾值，比較酶對應基因的表達值，將低于該閾值的酶催化的生化反應從代謝網絡中刪除，從而得到一個削減的代謝網絡。第二步，將特定環境中細胞生長功能代謝模型(Required Metabolic Functionalities, RMF)中包含的反應加到第一步得到的模型中，得到初步的特定條件下的網絡模型。使用積分函數計算不一致得分來評價不同表達閾值下所得到代謝流量分布是否合適，不一致得分值越小表示網絡完成的功能越好。該方法的表達閾值需要用戶提前設定并不斷調整以得到最好的模擬結果。Schmid等在此方法的基礎上提出了改進的GIM3E(Gene Inactivation Moderated by Metabolism, Metabolomics and Expression)方法[29]，同時考慮代謝網絡中可逆生化反應的優化問題，并成功應用于預測沙門氏菌在不同生長環境下的代謝過程。

上述方法對基因表達閾值的選取進行評價并不斷修正以擬合真實數據，Chandrasekaran和Price對于酶基因是否表達的判斷依據進行了改進，提出了代謝概率調控方法PROM (Probabilistic Regulation Of Metabolism)[30]。該方法分析全基因組基因表達微陣列數據，構建由轉錄因子及其調控基因構成的基因調控網絡。由特定條件得到轉錄因子B的狀態，并由先驗知識設定表達閾值，計算同一條件下多個表達數據集得到基因A的狀態，基因A表達且轉錄因子起作用的概率P(A=1|B=1)大于0.5則對應酶所催化的生化反應發生，如此判斷各個反應的狀態進而對代謝網絡中的生化反應進行約束。該方法需要通過分析大量的實驗數據來確定轉錄因子和靶基因表達的關系進而確定基因狀態。與?kesson等的方法相似，該方法本質上是在特定條件下刪除網絡中生化反應通路達到精簡網絡的目的。

上述方法共同點是均依賴于先驗閾值的選取。其中PROM利用多個條件的均值增加閾值選擇的可信度，GIMME和GIM3E方法使用積分函數衡量閾值選取可信度。但初次選取的閾值對后續操作至關重要。另外一些方法使用數據之間的內在關系選取相對高表達和低表達的基因。這種方法可以在先驗知識缺乏的情況下發揮作用，有一定的使用價值。

2.2 計算相對閾值判定基因表達狀態

Hadas等提出的iMAT方法比較全部基因表達數據并設置閾值(均值±方差)將基因表達值離散化為低、中、高三種狀態，分別用(-1/0/1)表示[31]。并分別對三種狀態的反應上下限增加約束，在提高高表達基因對應反應比例同時通過積分函數計算反應狀態與表達數據相一致程度。最終找到與表達數據相一致的特定條件下的代謝網絡。 Rossell等在iMAT方法基礎上提出了EXAMO(The EXploration of Alternative Metabolic Optima)[32]方法, EXAMO方法選定全部基因中表達量從高到低排列在前15%的為高表達基因，后15%的為低表達基因，其余為中等表達基因，并在iMAT方法基礎上構建不同條件下的反應得分，嘗試構建特定環境下的代謝模型。該方法還能最小化整體的流量之和并將對應流量都由高表達基因對應的生化反應所攜帶，進而預測特定環境下的流量。

上述兩種方法對基因狀態的判定是相對于整體基因表達情況，EXAMO在先驗知識缺乏的前提下構建特定代謝模型依賴于反應得分函數評價反應的判定與測得表達數據之間的相關性，期望找到最符合表達數據的表達情況。另外一些方法使用不同條件表達數據之間的比較關系得出不同條件下的可能代謝情況，例如Jensen等提出了MADE方法(Metabolic Adjustment by Differential Expression)[33]。MADE方法對不同條件下的表達數據進行t檢驗分析。設定必須發生反應對應狀態為1，利用不同條件下的表達差異顯著性判斷不同條件下的其他基因表達狀態。得到基因表達狀態后預測對應生化反應開啟或者關閉，得到特定條件下的適應性網絡模型，最終應用于FBA分析。本質上，MADE方法通過考察不同條件下基因表達的差異程度判斷基因的表達狀態。使用該方法準確預測了酵母菌在葡萄糖生長環境下，在有氧和無氧生長條件的不同時間段基因表達的情況以及代謝模型的改變。

上述方法的共同點是使用基因表達數據之間相對比較的方法得到基因的表達狀態，并進一步約束代謝網絡。但也有差異，MADE方法將計算得到的基因狀態集狀態為0的反應直接刪除，可能會由于前期預處理過程導致后期刪除反應的誤差。iMAT和EXAMO相對提高高表達基因集對應生化反應并降低低表達基因集對應生化反應，在一定程度上可以避免此類誤差，但是準確性依賴于得分函數的選取與計算。

2.3 擬合函數法整合基因表達狀態與代謝網絡

最近幾年新發展了一種使用判定函數的方法整合轉錄組學數據與代謝網絡。有研究表明基因表達量與酶濃度之間的關系近似對數曲線[13]，使用特定函數描述基因表達水平與酶濃度的相關關系，將結果用于約束代謝反應的流量上下限并對代謝網絡的流量進行優化。Angione等提出了METRADE(MEtabolic and TRanscriptomics Adaptation Estimator)[34]方法，該方法對于網絡優化的工作比較復雜，在整合轉錄組學數據方面采用公式3表示的方法。

(3)

該類方法結合基因表達數據與代謝數據之間的關系構建函數盡力擬合真實的代謝情況，在大量數據的支持下能夠實現高準確性的擬合，是一種新型的模擬方法，隨著對轉錄與代謝之間模式的理解不斷深刻，該方法將得到更廣泛的應用。

2.4 方法總結與比較

整合基因表達數據進行代謝網絡分析，其本質是對代謝網絡的流量平衡分析添加約束條件。前面所述方法大部分是在進行FBA分析之前對網絡進行調整，增加刪除特定生化反應或調整網絡結構以模擬特定條件下的真實情況。各種方法的簡單示意如圖1所示。

圖1 改進的FBA網絡分析方法差異比較分析Fig. 1 Comparative analysis diagram of improved FBA method

圖中節點A、B、C代表代謝物，連接線代表生化反應。(a) ?kesson 方法，直接檢測反應對應基因表達值，X表示該反應從代謝網絡中刪除； (b) PROM方法，計算多次表達值的平均值，v>0.5Vmax則反應發生，反之不發生； (c)GIMME方法，設定閾值y，若A->B反應中酶對應基因表達值小于y，則刪除該反應用X表示，并增加功能反應A->C,得到功能網絡模型，設定得分函數判斷y的合理性；(d) iMAT方法，計算得到中-低表達閾值y1，中-高表達閾值y2，得到不同反應對應狀態，高表達對應反應rH，低表達對應反應rL。提高rH比例，同時降低rL比例；(e)MADE，方法采用t檢驗方法得到不同條件下基因表達狀態；(f)METRADE方法，每一個生化反應的酶對應基因表達值不同時得到的酶的濃度不同，對應生化反應流量上下限不同,網絡分析方法評價見表1。

表1 改進的FBA網絡分析方法評價表

2.5 方法應用

本文介紹的方法代表整合轉錄組學研究代謝網絡的大概發展思路，近年來各種整合轉錄組學數據進行代謝網絡研究的實例涵蓋微生物至人類的各個物種，2015年Shuyi等利用PROM方法構建地核桿菌的轉錄調控代謝網絡并指導實驗操作[36]。Tuulia等利用iMAT方法研究人類肝臟腫大的代謝機制[37]。Emrah等使用GIMME和MADE方法構建膠質母細胞瘤的特定全基因組代謝網絡并預測癌癥細胞代謝流量分布[38]。在應用上述方法的同時，一些研究者也在探索整合多種組學數據進行代謝網絡研究。如Weihua等在FBA基礎上整合多個組學數據進行代謝網絡研究并解釋細胞表型[39]。其他此類方面的應用還有很多[40-47]。由此可推斷以代謝網絡為基礎，用系統生物學觀點整合多組學數據研究細胞內代謝過程正成為一種常用方法。

3 總結與展望

由于生物體內活動的復雜性，從系統生物學角度分析細胞內活動已經成為一種研究趨勢，對細胞活動進行網絡建模研究的方法也將愈加成熟。隨著高通量數據的涌現，整合表達數據進入代謝網絡已經成為改進FBA分析方法的主流思路。此類方法可分為兩種模式，一種對代謝網絡的結構進行直接調整，即通過表達數據判斷相應的生化反應發生可能性，再進行FBA分析；另一種是在不改變原代謝網絡的基礎上，利用基因表達的數據和調控網絡對優化過程進行限制。這些方法得出的結果大部分經過實驗驗證，有較大的應用價值。

但是本文所介紹方法整合數據相對單一，各方法均有其適用的局限性，方法準確度有待改進。目前的代謝網絡研究也有待改進，首先，目前的代謝網絡研究主體是整個細胞內網絡，得到的是特定代謝途徑的目標函數，細胞內的代謝子網絡功能未被充分考慮；其次，基因表達與生化反應酶之間的關系比想象中復雜，多個基因共同調控生化反應的酶的機制目前尚不清楚。從MATRADE和omFBA方法[39]看出，未來從系統生物學角度研究代謝過程將是一個研究熱點，整合多個層面的組學數據將更精確模擬細胞內代謝活動，整合方法的研究也將不斷發展。

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Development of integrating transcriptomic data into matebolic network analysis

WANG Hui，DING Dewu，SUN Xiao,XIE Jianming*

(CollegeofBiologicalScienceandMedicalEngineering，SoutheastUniversity，Nanjing210096，China)

With the advent of high-throughput technologies, the field of systems biology has amassed an abundance of developed metabolic network models and “omics” data, such as transcriptomic data, proteomic data and interactomic data. How to integrate omics data into metabolic network for further simulation analysis is becoming a hot spot of the microbial systems biology research. Several published studies have successfully demonstrated that the flux balance analysis(FBA) , a constraint-based modeling approach, can be used to integrate transcriptomic data into genome-scale metabolic network model reconstructions to generate predictive computational models. In this review, we summarize such FBA-based methods for intergrating expression data into genome-scale metabolic network reconstruction, highlighting the advantages as well as the limitations,and offer the suggestion to select appropriate method to a specific issue.

Metabolic network ; Transcriptomics ; Flux balance analysis; Algorithm

2016-04-18；

2016-06-07.

國家自然科學基金項目(61472078)。

汪慧，女，碩士研究生，研究方向：生物信息學；E-mail：m15150565077_2@163.com.

*通信作者：謝建明，男，副教授，研究方向：生物信息學；E-mail：xiejm@seu.edu.cn.

10.3969/j.issn.1672-5565.2016.03.06

Q493.2

A

1672-5565(2016)03-160-07