耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌耐藥性及感染危險因素分析

廉婕 蔡博濤 雷鑫星

[摘要] 目的 探討耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）耐藥現狀及其感染的危險因素，為臨床合理使用抗生素及防控CRAB提供科學依據。 方法 回顧性調查廣東醫學院附屬南山醫院（以下簡稱“我院”）2014年1～12月鮑曼不動桿菌（AB）感染的住院患者的臨床資料，分為碳青霉烯類抗生素敏感鮑曼不動桿菌（CSAB）組與CRAB組，將其對19種抗菌藥物的耐藥情況進行統計，并應用SPSS軟件分析CRAB醫院感染的危險因素。 結果 CSAB組對大多數抗菌藥物敏感率>90%，而CRAB組對大多數抗菌藥物耐藥率>90%，兩組對米諾環素和替加環素均沒有出現耐藥菌株；多因素Logistic回歸分析表明，入住ICU天數（OR = 2.771，95%CI：1.670～4.59）、使用抗菌藥物天數（OR = 1.076，95%CI：1.021～1.13）、使用呼吸機（OR = 4.627，95%CI：1.919～11.15）和使用碳青霉烯類抗生素（OR = 2.980，95%CI：1.033～8.59）是我院CRAB感染的獨立危險因素。 結論 抗菌藥物選擇性壓力和外源性感染途徑在CRAB的產生和傳播中起到非常重要的作用，加強醫院多重耐藥菌感染管理，合理使用抗菌藥物，對減少CRAB感染具有重要意義。

[關鍵詞] 耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌；抗菌藥物；耐藥性；危險因素

[中圖分類號] R517.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（a）-0109-04

Analysis of drug resistance and risk factors for infection of Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii

LIAN Jie1 CAI Botao1 LEI Xinxing2

1.Central Laboratory， Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical College， Guangdong Province， Shenzhen 518052， China； 2.Cancer Center， Sun Yat-Sen University， Guangdong Province， Guangzhou 510060， China

[Abstract] Objective To investigate drug resistance and risk factors for infection of Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii （CRAB）， moreover provide scientific basis for rational use of antibiotics in clinic and early prevention-control of CRAB infections. Methods Retrospective statistics were performed for the clinical data of inpatients with Acinetobacter baumannii infection in Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical College （“our hospital” for short） from January 2014 to December 2014， patients were divided into CSAB group and CRAB group， and resistance to 19 antimicrobial agents were surveyed， also risk factors of CRAB were analyzed by SPSS. Results The sensitive rates of CSAB to most antimicrobial agents were up to 90%， while the resistant rates of CRAB to those drugs were up to 90%. No resistant isolate of these two groups was found to Minocycline and Tigecycline. Multivariate Logistic regression analysis revealed that days stayed at ICU （OR = 2.771， 95%CI： 1.670-4.59）， use of ventilator （OR = 1.076， 95%CI： 1.021-1.13）， days used of antimicrobial agents （OR = 4.627， 95%CI： 1.919-11.15） and use of carbapenem agents （OR = 2.980， 95%CI： 1.033-8.59） were independent risk factors for CRAB infection in our hospital. Conclusion Selective pressures of antimicrobial drugs and exogenous route of infection play an important role in the producing and spreading of CRAB， in that case， strengthen management of hospital on multi-drug resistant organism and rational use of antibiotics in clinic are significant to reducing CRAB infection.

[Key words] Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii； Antimicrobial agents； Drug resistance； Risk factor

目前，碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）感染形勢非常嚴峻，已被原衛生部醫政司列為醫院多重耐藥監測目標菌。為進一步了解CRAB的耐藥性及其感染危險因素，本研究對鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）感染的住院患者病例資料進行回顧性分析，以期為提高CRAB的感染控制提出科學的依據。

1 對象與方法

1.1 對象

收集廣東醫學院附屬南山醫院2014年1～12月分離出AB的患者174例，其中CRAB感染98例（CRAB組），男68例，女30例，平均年齡（66.34±19.30）歲；碳青霉烯類抗生素敏感鮑曼不動桿菌（Carbapenem-sensitive Acinetobacter baumannii，CSAB）感染76例（CSAB組），男55例，女21例，平均年齡（51.99±22.82）歲，均剔除同一患者多次分離的重復菌株及定植菌株。

1.2臨床資料收集

本研究所收集的患者臨床資料包括生命體征、意識狀態、基礎疾病（慢性肺部疾?。?、介入性診療措施（手術、機械通氣、留置導尿管等）、輸血情況、抗菌藥物治療情況、腎上腺糖皮質激素使用情況和血清清蛋白水平等。

1.3菌株鑒定及藥敏試驗方法

所有菌株均以美國BD 公司Phoenix100全自動微生物分析儀鑒定到種，必要時采用法國梅里埃公司ATB-Expression半自動細菌分析儀補充鑒定。藥敏試驗采用BD Phoenix100革蘭陰性細菌配套藥敏試驗復合板，包括阿米卡星、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、氨曲南、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、環丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、美洛培南、左氧氟沙星、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、四環素和復方新諾明共17種抗菌藥物；米諾環素和替加環素采用K-B紙片擴散法進行藥敏試驗，藥敏紙片購自英國Oxide公司，批號為1671167（米諾環素）和1710986（替加環素）。以大腸埃希菌ATCC 25922和銅綠假單胞菌ATCC 27853為藥敏試驗質控菌株。藥敏結果按照美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）2013版標準進行判斷，替加環素結果參照美國食品和藥物管理局（FDA）標準（敏感≥16 mm，中介13～<16 mm，耐藥<13 mm）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布計量資料的均數用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的改用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數檢驗（秩和檢驗）。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析對進行CRAB醫院感染危險因素，計算優勢比（OR）及95%置信區間（CI）。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鮑曼不動桿菌耐藥情況

CRAB對米諾環素和替加環素沒有出現耐藥菌株，而對其余17種抗菌藥物耐藥率均>90%；CRAB均為多重耐藥菌株（Multidrug-resistant Acinetobacter baumauii，MDRAB），且大部分為泛耐藥菌株（Extensively drug-resistant Acinetobacter baumauii，XDRAB）；CSAB對阿米卡星、氨芐西林/舒巴坦、復方新諾明、左氧氟沙星、米諾環素和替加環素敏感率均>90%；兩組合計總敏感率顯示，AB對米諾環素和替加環素敏感率最高，為72%和91.7%，且未發現耐藥菌株，對其余17種抗菌藥物敏感率均<50%，主要集中在20%～45%。見表1。

2.2 CRAB感染危險因素分析

將是否為CRAB感染作為應變量，各種感染有關的因素作為自變量，進行單因素分析，結果顯示患者入住ICU天數、使用抗菌藥物天數、輸血、使用呼吸機、使用碳青霉烯類抗生素和使用腎上腺糖皮質激素與CRAB感染顯著相關（P < 0.05）。見表2。

將單因素分析中P < 0.05的變量行進一步多因素Logistic回歸分析后發現，入住ICU天數（OR = 2.771， 95%CI：1.670～4.59）、使用抗菌藥物天數（OR = 1.076， 95%CI：1.021～1.13）、使用呼吸機（OR = 4.627，95%CI：1.919～11.15）和使用碳青霉烯類抗生素（OR = 2.980， 95%CI：1.033～8.59）是我院CRAB 感染的獨立危險因素。見表3。

表3 CRAB感染多因素Logistic回歸分析

注：ICU：重癥監護室；CRAB：碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌

3 討論

AB是醫院感染的主要致病菌之一，對濕熱、紫外線、化學消毒劑有較強抵抗力，可導致呼吸道感染、血流感染、泌尿系感染和手術部位感染等[1]。MDRAB近年來耐藥率不斷上升以及XDRAB的比例不斷加重，給臨床上感染的治療帶來了很大的挑戰。碳青霉烯類抗生素可以與多種青霉素結合蛋白結合，抑制細菌細胞壁的合成，并且對β-內酰胺酶穩定，而成為治療MDRAB的首選藥物[2]。但隨著此類抗生素的大量使用，CRAB不斷增加，2009 年CHINET數據顯示AB對亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為43.3%和41.9%[3]，2010年該數據為34.3%和35.6%[4]，2011年該數據為33.8%和32.9%[5]，2012年該數據為34.6%和26.8%[6]，呈逐年降低趨勢。本研究中，我院AB對亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為42.5%和41.4%，略高于全國平均水平。

藥敏試驗結果表明我院AB對多種常用抗菌藥物存在較低敏感率，均<50%；與CSAB比較，CRAB對大部分抗菌藥物的敏感率均明顯下降，這是因為CRAB耐藥機制復雜且有多種耐藥機制共存，使得細菌易發生多重耐藥甚至泛耐藥[7]。

同時，本研究還應用紙片擴散法測試了AB對米諾環素和替加環素的耐藥率，結果顯示，無論是CRAB還是CSAB，均對這兩種抗菌藥物表現良好的敏感性，未出現耐藥菌株，特別是CRAB對替加環素的敏感率高達87.4%，與國內相關報道一致[8-9]，提示該類藥物可作為我院CRAB感染的首選藥物。替加環素是米諾環素、四環素的衍生物，由于克服或限制了細菌對多種抗菌藥物產生的外排泵和核糖體保護兩種主要耐藥機制，從而具備廣譜、抗菌活性強的特點，對于臨床常見多重耐藥菌感染有非常好的療效[10]。

CRAB感染與多種因素有關，包括介入性導管留置時間、抗菌藥物使用情況、免疫抑制劑使用情況等[11]。各醫院診療習慣不同且收集數據的基線不同，導致了類似報道的獨立危險因素有所差別，如趙鳳容等[12]等報道入住ICU、接受侵入性操作、兩種及以上抗菌藥物序貫使用或聯合使用均為MDRAB感染的獨立危險因素；池細俤等[11]報道氣管切開和使用呼吸機是MDRAB醫院感染的危險因素；汪群智等[1]報道分離出AB前28 d內碳青霉烯類抗生素使用、入院時APACHEⅡ評分≥20分是AB感染的獨立危險因素。Anunnatsiri等[13]研究表明，AB定植、住院時間延長（達15 d）、入住ICU、插管（包括經鼻胃管、中心靜脈插管）、機械通氣、既往接受抗菌治療（尤其接受2種以上藥物治療的患者）、重癥感染（APACHE Ⅱ評分達24分）是MDRAB感染的高危因素。

本研究中的多因素非條件Logistic回歸分析結果顯示，入住ICU天數（P = 0.000）、使用抗菌藥物天數（P = 0.007）、使用呼吸機（P = 0.001）、使用碳青霉烯類抗生素（P = 0.043）是我院CRAB 感染的獨立危險因素。Chaulagain等[14]研究發現，在ICU的各種引流管中，AB檢出率高達70%，醫務人員手的AB檢出率則為23%，因此ICU是AB感染的高發病區，入住ICU時間越長，暴露于醫源性感染環境的可能性越大。使用呼吸機的患者CRAB感染率較高，這可能與呼吸機的濾氣裝置及通氣管道被污染有關[15-17]；同時，此類侵入性醫療操作可破壞機體的正常防御功能，為細菌的入侵打開門戶，引起相應部位的感染[18-20]。

需注意的是，AB為條件致病菌，定植率高，Herndndez-Torres等[21]報道CRAB的臨床分離株有23.8%屬于定植株；本研究在收集病例資料時也發現有臨床分離的AB為定植菌的現象，并將這部分資料剔除，以期結果數據更具說服力。但對于臨床治療而言，AB的定植也是感染的重要危險因素，在機體免疫力低下時易發生內源性感染，同樣需要引起臨床醫生的重視。

綜上所述，抗菌藥物選擇性壓力（碳青霉烯類抗生素的使用及抗生素使用天數）是CRAB內源性感染的獨立危險因素；同時，外源性感染途徑，如入住ICU和使用呼吸機，在CRAB的產生和傳播中也起到非常重要的作用。因此，規范各科室尤其是重癥監護室的醫院多重耐藥菌感染管理，加強對細菌耐藥性變遷的動態監測，合理使用抗菌藥物，對減少CRAB感染具有重要意義。

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（收稿日期：2015-10-21 本文編輯：任 念）