姚定康：原發(fā)性膽汁性肝硬化

本刊記者：東來

姚定康：原發(fā)性膽汁性肝硬化

本刊記者：東來

姚定康：醫(yī)學(xué)博士、教授，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)科教研室執(zhí)行主任?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)公共衛(wèi)生分會(huì)臨床與預(yù)防專業(yè)專委會(huì)副主任委員，上海市肝病研究中心中青年專家委員會(huì)委員。《華人消化雜志》、《中華消化與影像學(xué)雜志（電子版）》、《中華臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版）》、《肝博士》編委，《臨床肝膽病雜志》審稿專家。主編專著2部，副主編專著1部，發(fā)表論文60余篇，其中SCI論文9篇。獲得省部級(jí)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，國(guó)家教學(xué)成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。長(zhǎng)期負(fù)責(zé)長(zhǎng)征醫(yī)院肝硬化專病門診14年，累計(jì)診治肝硬化5000余人次，PBC患者600余例。

記者：什么是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）？

姚定康教授：原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種慢性、進(jìn)行性、炎癥性的肝臟疾病。PBC病變最早出現(xiàn)于肝內(nèi)小膽管，在疾病進(jìn)程中這些小膽管被破壞，導(dǎo)致膽汁不能被排泄到腸道，膽汁淤積維持并加速了肝損害。由于這種膽管破壞不是由膿細(xì)胞造成的，所以PBC又被稱為非化膿性膽管炎。以前，只有到了PBC晚期（比如肝硬化期）才能確立診斷，因此當(dāng)時(shí)叫做原發(fā)性膽汁性肝硬化；現(xiàn)在盡管在PBC的很早期就可以確立診斷，但是由于這個(gè)名字應(yīng)用廣泛而被繼續(xù)延用，當(dāng)然，最近有專家建議用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”來替代“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，但是目前尚沒有正式被大家接受。在PBC患者的血液中，發(fā)現(xiàn)了高濃度的免疫反應(yīng)中的特定蛋白，肝組織也顯示出細(xì)胞免疫（一種特定的炎癥反應(yīng)）的征象。因此，PBC是一種自身免疫性、慢性炎性肝膽管疾病，是特定的細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）錯(cuò)誤的破壞了自身的肝組織，因此屬于自身免疫性肝病范疇。

記者：PBC的國(guó)內(nèi)發(fā)病情況怎樣，哪些人群好發(fā)？

姚定康教授：國(guó)際上報(bào)道，患病率在40～400人/百萬(wàn)。我國(guó)對(duì)該病的報(bào)道多在2000年以后，目前尚無確切的流行病學(xué)資料。我們?cè)?jīng)對(duì)5011名體檢者篩查發(fā)現(xiàn)8名抗線粒體抗體（AMA）-M2陽(yáng)性，其中4名可以診斷為PBC；另對(duì)中國(guó)南方8126例體檢者進(jìn)行AMA及M2檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PBC在人群中的流行率約為492人/百萬(wàn)，因此該病在我國(guó)并非少見。PBC好發(fā)中年婦女，男女比例1:9，好發(fā)病年齡為30～65歲，平均年齡50～55歲。

記者：PBC發(fā)生的原因有哪些？

姚定康教授：PBC確切的病因尚不清楚，遺傳易感性在自身免疫性疾病發(fā)生中起重要作用。PBC家族發(fā)病不如其他自身免疫病明顯，但PBC患者家庭經(jīng)常出現(xiàn)姐妹、母女同患此病，一級(jí)親屬發(fā)生PBC的概率是一般人群的100倍，PBC患者親屬常常表現(xiàn)其他免疫學(xué)異常等現(xiàn)象強(qiáng)烈提示，遺傳因素在PBC發(fā)病中起重要作用。PBC發(fā)生的另一種原因是環(huán)境因素，環(huán)境因素觸發(fā)了具有遺傳易感性的個(gè)體而發(fā)病。通常的假說是：一個(gè)或多個(gè)感染因素觸發(fā)了易感個(gè)體的自身免疫性疾病。性別差異同樣在PBC的發(fā)病中起到一定的作用。女性的PBC患者多于男性患者，男女比大約9:1。一種假說認(rèn)為性激素在免疫系統(tǒng)中所起的作用，另一種假說認(rèn)為，女性反復(fù)的泌尿道感染遠(yuǎn)遠(yuǎn)比男性多，可能觸發(fā)了疾病的發(fā)生。上述這些均未被科學(xué)家所明確證實(shí)。簡(jiǎn)言之，有許多種關(guān)于PBC病因的假說，但是只有很少的被證明或駁倒。目前公認(rèn)的PBC病因是遺傳和環(huán)境因素在發(fā)病中起到了一定的作用。

記者：PBC有哪些癥狀？

姚定康教授：PBC早期患者多無臨床癥狀，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢、黃疸、腹痛等癥狀。乏力是最早出現(xiàn)的表現(xiàn)，無特異性，一般不會(huì)自行緩解，乏力與肝病嚴(yán)重程度無關(guān)。有些患者可表現(xiàn)白天瞌睡或輕度憂郁。瘙癢為相對(duì)特異的癥狀，可以局部也可以全身，晚上更劇烈；接觸羊毛、某些紡織品及加熱時(shí)加重，該癥狀可發(fā)生于疾病的任何階段，有時(shí)隨著疾病的進(jìn)展，瘙癢反而減輕。部分患者可發(fā)生難以解釋原因的右上腹痛，這種疼痛以隱痛為主，可持續(xù)存在，也可自行緩解。

記者：臨床上怎樣診斷PBC？

姚定康教授：臨床上主要依據(jù)以下三點(diǎn)進(jìn)行診斷：（1）肝功能顯示膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)，主要指ALP升高；（2）AMA陽(yáng)性特別是AMA-M2陽(yáng)性；（3）肝組織病理有非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。以上3項(xiàng)中具2項(xiàng)可確診。但是對(duì)于一些癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查不典型，特別是AMA陰性，而臨床又高度懷疑PBC時(shí)，需要與其它肝病進(jìn)行鑒別，特別需要與藥物引起的膽汁淤積、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎及重疊綜合征相鑒別，對(duì)于這類病例，需要結(jié)合性別、年齡、發(fā)病情況、以及免疫狀況檢測(cè)來綜合判斷，一定時(shí)間的隨訪治療觀察大多可以獲得最終確診。

記者：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）對(duì)PBC患者來說是常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目嗎？它對(duì)PBC患者來說意味著什么？

姚定康教授：檢測(cè)血液中的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的活性就類似于檢測(cè)血中的堿性磷酸酶。堿性磷酸酶在肝臟和膽管以外的器官中也有存在，所以在其他情況下也會(huì)導(dǎo)致其水平的升高，比如骨骼的疾病。GGT基本上只在膽管上有表達(dá)。因此，既檢測(cè)血中的GGT也檢測(cè)堿性磷酸酶就能夠提高診斷膽管疾病的特異性。如果這兩者均有升高就強(qiáng)烈提示肝臟或膽管的疾病。血中GGT水平的升高提示膽管的疾病或膽汁流動(dòng)的異常。這些病變可以位于肝外的大膽管也可以位于肝內(nèi)的小膽管。PBC就是后者的一種情況。GGT的水平是一個(gè)高度敏感和可變的指標(biāo)，它的升高在一定程度上反映了肝臟疾病。在一些正常人或者那些只有一些很小的無關(guān)緊要的肝臟異常的患者中也可能出現(xiàn)GGT升高的情況。GGT也可能被一些藥物所誘導(dǎo)，如酒精。血中大

水平升高可能在那些酒量很GGT出但是沒有結(jié)構(gòu)性肝臟疾病的人中

現(xiàn)。肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平、堿性磷酸酶水平或GGT水平的升高并不表示肝病嚴(yán)重。PBC患者不應(yīng)把注意力集中在他們的GGT或堿性磷酸酶水平上。

記者：PBC患者如果抗線粒體抗體（AMA）滴度明顯升高就代表存在抗線粒體抗體，那么這些抗體是否會(huì)對(duì)我們的膽管造成損害并最終導(dǎo)致肝硬化呢？如果不是的話，那么究竟是什么造成對(duì)我們膽管的損害？

姚定康教授：至今還沒人知道究竟是什么原因?qū)е铝薖BC患者膽管的損傷。一些研究顯示在PBC個(gè)體的膽管上表達(dá)一種蛋白，這種蛋白類似或等同于另一種能被抗線粒體抗體識(shí)別的蛋白。但是，目前仍不清楚這種蛋白是否就是導(dǎo)致膽管損傷的靶點(diǎn)。此外，有些PBC患者并沒有可以被檢測(cè)出來的抗線粒體抗體。因此，尚需要更多的研究來明確究竟是什么導(dǎo)致了PBC患者膽管的損害。

記者：瘙癢的程度是否與肝臟受損的程度直接相關(guān)？如何治療瘙癢？

姚定康教授：現(xiàn)在還沒有明確的研究將瘙癢的感覺與肝臟受損的程度作比較，后者是通過肝臟活檢來評(píng)估的。肝臟疾病所致的瘙癢并不同實(shí)驗(yàn)室報(bào)告結(jié)果中肝臟酶值的大小有關(guān)，也不與膽紅素的水平有關(guān)。瘙癢首選消膽胺治療，口服消膽胺4 g，每日3次，飯前或吃飯時(shí)服下，可使95%的患者減輕癥狀，如果患者癥狀在4天內(nèi)無改善，劑量可增加至24 g/d。消膽胺可引起便秘，可使用瀉藥。與其他藥合用時(shí)必須間隔2小時(shí)后服用，以避免與其他藥物結(jié)合而影響后者吸收。

消膽胺影響脂溶性維生素及鈣鹽的吸收，需適當(dāng)加以補(bǔ)充。對(duì)消膽胺無效的患者，可使用利福平或阿片類受體拮抗劑。

記者：PBC為什么會(huì)出現(xiàn)乏力，如何治療乏力？

姚定康教授：乏力是PBC最常見的表現(xiàn)，研究表明，70%～80%的PBC患者訴有疲勞癥狀。50%的患者主訴乏力已嚴(yán)重?cái)_亂了他們?nèi)粘Ｉ睿挥绊懥私?/3研究人群的工作狀態(tài)。PBC乏力的病因未明，需要排除可能影響患者能量水平的情況，包括貧血、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全、腎功能不全以及抑郁癥。目前沒有治療乏力的特效藥物，積極的生活態(tài)度，合理地安排日常生活，如保證一定的時(shí)間休息，在自己感覺良好的時(shí)候（如早晨）盡量多活動(dòng)也可能會(huì)是有益的。在肝功能穩(wěn)定的情況下，采取規(guī)律的鍛煉有助于克服疲勞。

記者：PBC如何治療？患者治療情況怎樣？

姚定康教授：PBC確立診斷后要立即應(yīng)用藥物，不需考慮疾病的進(jìn)程，是否有并發(fā)癥以及對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）的攝取情況。UDCA是生理情況下產(chǎn)生的一種膽汁酸，UDCA的用藥劑量是13～15 mg/kg體重每天，治療不能間斷，一般需終身或直到肝移植，否則將引起嚴(yán)重的反彈效應(yīng)。UDCA療法不僅能改善實(shí)驗(yàn)室檢查的指標(biāo)，而且可以改善肝組織，預(yù)防發(fā)生食管靜脈曲張，延長(zhǎng)預(yù)期壽命。未經(jīng)治療的PBC患者的平均生存期大約為9～10年，期間有26%發(fā)展為肝衰竭。其中缺乏有效治療發(fā)展為廣泛纖維化的平均時(shí)間是2年左右，4年后保持早期階段疾病的概率為29%。近年來，熊去氧膽酸已經(jīng)表現(xiàn)出一致的證據(jù)能提高PBC患者的肝臟生化指標(biāo)，同時(shí)提高了無需移植和總體生存率。熊去氧膽酸治療的患者發(fā)生靜脈高壓的4年風(fēng)險(xiǎn)較低（16%比58%），并且與安慰劑組（35%）相比，熊去氧膽酸治療能使早期疾病向廣泛纖維化/硬化進(jìn)展的進(jìn)展率低5倍（7%）。

記者：何謂難治性原發(fā)性膽汁性肝硬化？這些患者有哪些治療進(jìn)展？

姚定康教授：國(guó)內(nèi)對(duì)“難治性PBC”尚未給出確切的定義，僅粗泛將“對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC”囊括為“難治性PBC”。在臨床中，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的原因很多，除UDCA的劑量、患者依從性、UDCA的生產(chǎn)廠家、合并用藥、患者的飲食及環(huán)境等諸多因素外，還需要注意的是“難治性PBC”定義的外延。PBC的治療中，大約三分之一患者對(duì)UDCA不完全應(yīng)答，其預(yù)后較差。經(jīng)研究證實(shí)，這類患者可通過以下方法改善預(yù)后：（1）UDCA聯(lián)合布地奈德、調(diào)脂類藥（貝特類藥物）、法尼酯衍生物x受體激動(dòng)劑（奧貝膽酸）、s-腺苷蛋氨酸；（2）利妥昔單抗；（3）間充質(zhì)干細(xì)胞移植；（4）中醫(yī)中藥治療。

最近美國(guó)食品與藥物管理局的胃腸道藥物專家委員會(huì)一致投票決定，推薦加速審批奧貝膽酸（OCA）聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）用于UDCA單藥治療無應(yīng)答的PBC患者，或用做不能耐受UDCA的PBC患者的單藥治療。OCA是一種5 mg和10 mg的口服藥物。批準(zhǔn)的用藥方案是，每日5 mg治療3個(gè)月，隨后調(diào)整劑量至10 mg。

記者：為什么PBC患者會(huì)有很高的膽固醇水平？這會(huì)增加心血管疾病的概率嗎？

姚定康教授：在PBC患者中的發(fā)生率，其特異的脂蛋白異常與疾病進(jìn)程有關(guān)。在PBC早期（1期和2期）患者可見低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）升高，而在3期和4期患者其LDL顯著升高而HDL降低。晚期患者會(huì)出現(xiàn)脂蛋白-X，這是一種富含磷脂和游離膽固醇而甘油三酯很低的LDL顆粒。PBC相關(guān)的高脂血癥似乎不會(huì)增加罹患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)，可能是由于較正常含有更高濃度的脂蛋白A1顆粒的緣故。

記者：您是否能解釋一下骨質(zhì)疏松、骨軟化癥和骨量減少之間的區(qū)別？為何許多的PBC患者的診斷跟這些骨疾病有關(guān)？

姚定康教授：骨量減少是一種骨的代謝性疾病，以骨量的減少為特征，骨量減少可由許多因素導(dǎo)致。骨軟化癥是一種骨鈣化的缺陷，以骨的軟化為特征，通常由維生素D和鈣的缺乏導(dǎo)致。骨質(zhì)疏松是指單位體積的骨質(zhì)減少但不發(fā)生變形，骨質(zhì)減少的比例介于骨的礦物質(zhì)和有機(jī)質(zhì)之間。

在PBC患者中，骨量減少主要由骨質(zhì)疏松所導(dǎo)致。這就類似于老年女性的骨質(zhì)減少。相對(duì)較少的是，骨軟化癥也可能是導(dǎo)致PBC患者骨量減少的原因或是其中起作用的一個(gè)因素。PBC患者骨質(zhì)的丟失是同年齡同性別對(duì)照的2倍。關(guān)于PBC患者骨量減少的準(zhǔn)確原因目前還不清楚。用維生素D和鈣治療可以延緩骨質(zhì)的丟失。

記者：PBC會(huì)不會(huì)增加得腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)？

姚定康教授：晚期肝?。ǜ斡不┚鶗?huì)增加得肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是相比病毒性肝炎引起的肝硬化，PBC引起的肝癌幾率還是較低的，而且肝癌的發(fā)生都是在嚴(yán)重肝硬化基礎(chǔ)上，臨床上發(fā)現(xiàn)女性PBC患者得肝癌的幾率要明顯低于男性，因此一般女性PBC無需擔(dān)心得肝癌，而對(duì)于有明顯肝硬化表現(xiàn)的男性PBC患者需要定期進(jìn)行超聲檢查。