阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與炎癥因子及代謝指標的研究進展

王艷梅　陳愛榮

【摘要】阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）其發病機制仍未明確。但越來越多的證據表明OSAS與炎癥密切相關，肥胖、間斷低氧、機械應力損傷是造成OSAS的主要因素。OSAS與心、腦血管的發病率增加有關，有很多研究證實炎癥因子和代謝紊亂均可導致睡眠紊亂。本文旨在探討炎癥因子與代謝指標和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征嚴重程度的相關性，提出了可能的新的檢驗指標，為深入探討OSAHS的發病機制、臨床評估、預后及療效評估提供一定的參考價值。

【關鍵詞】阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；炎癥因子；代謝指標；研究進展

【中圖分類號】R563.9 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.18.0.03

【Abstract】Obstructive sleep apnea syndrome （OSAS） its pathogenesis remains unclear. But more and more evidence show that OSAS is closely related to inflammation.obesity， intermittent hypoxia， mechanical stress injury is a major factor of OSAS.OSAS with heart and cerebrovascular morbidity are increased，many studies have confirmed inflammatory cytokines and metabolic disorders can lead to sleep disorders. This paper aims to explore the relationship between inflammatory factors and metabolic indicators with the severity of OSAS，puts forward possible new test indicators，which provide certain reference value for further discuss the pathogenesis，clinical assessment，evaluation of prognosis and therapeutic profits in OSAS cases.

【Key words】Obstructive sleep apnea syndrome；Inflammation；Metabolic；Research progress

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指睡眠時出現上氣道咽腔水平反復的塌陷為主要特征，主要表現為睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停，夜間反復發生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，可造成多臟器損害[1]，OSAS是通過多導睡眠圖診斷，其診斷標準為全夜7 h睡眠中發生睡眠呼吸暫停達30次以上或超過5次/h且伴有相應臨床癥狀者，即可診斷為OSAS。流行病學調查顯示，OSAS在人群中的患病率較高，約為2%～4%，男女發病比率為6.3：1左右，常見于40～70歲的肥胖者，65歲以上患病率可達20%～40%。由于呼吸暫停引起反復發作的夜間低氧和高碳酸血癥，可導致高血壓、冠心病、心律失常、糖尿病等，而心、腦血管的合并癥最為常見和嚴重，甚至出現夜間猝死。目前肥胖的發生率增加，因此，OSAS的發生率也隨之升高。眾所周知，多導睡眠圖是其標準診斷，然而它具有一定的局限性，包括成本、有限可用性及需要患者的積極配合，因此炎癥因子及代謝指標在評估OSAS并發癥中起到了重要的作用[2]。早期的預測因子為臨床提供依據，早發現，早治療，積極干預，提高患者的生活質量，減少發生不良事件具有非常重要的意義。本文就OSAS血漿中的炎癥因子及代謝指標進行綜述，同時提出了一些新的指標，為臨床工作提供更好的評估及治療。

1 C反應蛋白（CRP）

C反應蛋白在IL-6、腫瘤壞死因子及其它細胞因子的誘導下能在肝臟快速的合成，通常炎癥刺激后24～48 h血清CRP水平出現峰值，CRP的檢測被廣泛用于監測不同的炎癥狀態。隨著高靈敏度的檢測方法的不斷發展，CRP還是心血管疾病強的預測因素，并且是動脈粥樣硬化的重要介質。Hayashi et al[3]等發現反復發生的低氧血癥跟C反應蛋白有關，低氧很可能是OSAS中主要的炎癥激活因素，研究證實，OSAS患者組血清CRP明顯增高，同時與AHI、體重指數（BMI）呈正相關。Yokoe et al[4]等發現經過30天的持續正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）治療后，復查CRP，發現其明顯降低，這就證明了OSAS患者，降低其血清CRP水平在心、腦血管并發癥事件的發生具有重要意義。

2 腫瘤壞死因子（TNF-а）

腫瘤壞死因子主要由活化的單核/巨噬細胞產生，由于其參與局部炎癥的形成和發展，目前已經證實TNF-α跟夜間睡眠紊亂、低氧有密切關聯[5]，成為產生OSAS的一個原因。OASA患者由單核細胞產生高水平的血漿TNF-α，同時，早期的研究發現高水平的血漿TNF-α在OSAS患者首次發病時明顯增高。很多數據研究已經證實OSAS和TNF-α之間的關聯。Steiropoulos et al[6]發現跟對照組相比，OSAS患病組其血清TNF-α明顯升高。另外有證據表明，OSAS患者，其血清TNF-α在CPAP的治療下是減少的[7-8]。

3 白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）

IL-6與IL-8均是炎癥反應的敏感標志物，參與炎性反應和免疫反應。

IL-6主要由單核巨噬細胞、TH2細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞產生。對18個研究進行薈萃分析，跟正常對照組相比，患者血清IL-6水平明顯增加[9]，進一步對8個研究[10]進行薈萃分析，證實經過CPAP治療后，患者其血清IL-6水平較前明顯下降165例。血清IL-6的水平與OSAS患者的嚴重性有密切關聯，同時可能在心、腦血管疾病發病過程中發揮著潛在作用[11]。

IL-8來源較廣泛，主要為人血單核細胞和內皮細胞，另外還有氣道平滑肌細胞、淋巴細胞、成纖維細胞等。目前已經證實低氧可以導致這種炎癥因子的表達明顯增加[12]，并且在不同的OSAS患者中進行監測，經CPAP治療后的OSAS患者，其血清IL-8水平顯著下降，表明IL-8在患者的病程進展中也起到了一定的作用。同時IL-8也是心血管事件的危險因子之一，通過減少這種趨化因子，CAPA有可能是患者減少心血管并發癥的有效治療方法。

4 OSAS與代謝指標

4.1 瘦素

瘦素又名肥胖荷爾蒙，亦稱瘦蛋白、抗肥胖因子、苗條素。主要是由脂肪細胞分泌的一種激素樣蛋白質[13]，可抑制食欲。目前瘦素已經被用于患者的病情評估[14-15]，有研究證實，瘦素是影響OSAS的獨立危險因素[16]，血清瘦素與AHI（呼吸暫停低通氣指數）、BMI等呈正相關，與夜間SaO2呈負相關，這表明，高水平的血清瘦素與OSAS的嚴重程度相關，進一步提示其與OSAS的嚴重性存在因果關系，在肥胖和非肥胖的OSAS患者中，血清瘦素水平是有很大差異的，將這些患者進行3個月的CPAP治療后，僅有肥胖組的OSAS患者，其瘦素水平明顯下降[17]。

4.2 脂聯素（adiponectin，APN）

脂聯素脂肪組織主要由大量聚集成團的脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質。脂聯素是一種胰島素增敏激素[18]，能改善胰島素抗性和動脈粥樣硬化，具有調節脂質代謝及抗炎等多種功能。研究顯示，與正常對照組相比，其血清APN水平明顯降低，且輕、中、重度OSAS患者，其血清APN水平具有明顯差異，隨著患者病情的加重，其水平隨之降低[19]，同時研究發現患者，其血清CRP、TNF-α及IL-6均呈顯著負相關，進一步說明，患者其血清APN水平降低與炎性反應增強相關[20]。

4.3 抵抗素

抵抗素是一種在肥胖、胰島素抵抗和新陳代謝患者中表達的一種脂肪細胞因子[21-22]。研究顯示，在患者中，其抵抗素水平明顯增加，且與患者病情的嚴重性有關，同時，經鼻持續氣道正壓通氣治療后，血漿抵抗素水平下降[23]。Way et al.研究發現肥胖嚴重抑制抵抗素的表達，而在嚴重糖尿病人中的表達增加。糖尿病是一種慢性病，合并OSAS的患者，其心血管事件的發生率明顯增加，即使有研究證實CPAP的治療對于控制血糖存在一些爭議，但這些血清標志物對OSAS患者至少可以提供一些干預性的治療方法。

5 進 展

5.1 成纖維細胞生長因子21

成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是FGF基因家族中的一員，在人體肝臟、胰腺、脂肪和肌肉組織中均有表達，FGF21是最新發現和糖脂代謝有關的因子，它可以調控各種內分泌功能，它能夠降低血糖、甘油三酯、胰高血糖素和素果糖按的濃度，改善胰島β細胞的功能，因此對糖尿病的治療有著很好的臨床開發研究前景。同時，患者與機體糖代謝亦有密切關聯，糖尿病患者中，OSAS的發病率>23%[24]，而患者中，糖尿病的發率>40%[25]，因此推測患者與FGF21也有一定的關聯。目前國內有研究顯示[26]，OSAS組，血清FGF21濃度水平明顯高于非OSAS組，且OSAS組，隨訪4年后，其FGF21濃度水平明顯增高。血清FGF-21水平是將來發展為OSAS的機會越大，而健康人群血清OSAS濃度水平并未出現明顯變化，提示人體處于亞健康狀態，體內糖脂代謝尚處于可代償水平，FGF21在這個復雜的調節過程中已經發揮作用，并且伴隨著代謝失衡，FGF21將會持續升高，這與胰島素抵抗、脂類代謝異常可能有著密切的聯系；因此FGF21水平的高低對評估T2DM（2型糖尿病）患者發生OSAS的危險性及對OSAS患者的病情發展及其預后具有重要指導意義。

5.2 和肽素

和肽素（copeptin）是精氨酸加壓素原（provasopressin，

pro-AVP）羧基端的一段糖肽，在預測心、腦血管疾病及維持機心血管穩態起到了重要作用。精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是一種抗利尿激素，其半衰期時間較短，體外測定困難使其臨床應用受到限制。而和肽素彌補了AVP的不足，其是AVP的前體，半衰期時間較長，常溫下穩定性高，且在室溫下易被檢測到[27]，和肽素可能在pro-AVP加工，AVP成熟及穩定AVP的生物學效應等方面發揮重要作用，其與AVP具有共同的化學合成來源，故二者以等摩爾量合成和分泌，因此測定和肽素能準確反映人體內AVP的水平。在應激狀態下，AVP釋放增加，從而維持機體心血管穩態。有研究證實，血清和肽素水平在急性心肌梗死及慢性心臟衰竭患者中明顯增加，同時，它在心力衰竭患者的預后中也有一定的價值[28-29]。患者不斷的呼吸暫停可致低氧和高碳酸血癥，致心肌缺血和代償性的交感神經興奮，從而增加左心室的后負荷，降低前負荷，從而導致心力衰竭[30]。Halit Cinarka等[31]研究顯示，其血清和肽素水平高于正常對照組，且和肽素可作為患者心血管并發癥的預測因子，其靈敏度可達84%。因此使用和肽素作為生物標志物來預測OSAS及其并發癥，尤其心血管事件的發生，具有重要的臨床意義。

5.3 鐵調素

鐵調素是2000年發現的一種由肝臟產生的含有25個氨基酸的抗菌小肽。在肥胖患者的皮下和內臟脂肪中，鐵調素的表達是增強的，進一步說明鐵調素可能參與了肥胖的發病機理[32]，而肥胖是OSAS的主要危險因素，肥胖或重度肥胖患者發生OSAS的幾率是正常人的2倍，因此可認為鐵調素是通過肥胖和OSAS的連接在OSAS患者的病理生理中起作用的，此外，許多炎癥因子，如IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子都可促進鐵調素的表達[33]，表明鐵調素在炎癥反應中起重要作用，也可認為鐵調素參與了OSAS患者的炎癥機制。然而，具體的生理機制還需要進一步的研究。Liu Y等[34]研究顯示，嚴重OASA患者，其血清鐵調素水平較輕、中度OSAS患者明顯增加，Spearman相關分析顯示血清鐵調素水平與OSAS的嚴重程度相關，此外，血清鐵調素跟OSAS患者AHI也有一定的相關性。因此，在OSAS患者的早期評估、預防和治療中是很有必要的。

綜上所述，患者的病理機制較為復雜，對OSAS患者炎癥和氧化應激狀態的進一步研究將有助于全面、深入地認識OSAS的發病機制。盡管各種研究證實炎癥因子及代謝指標有助于OSAS的嚴重性的預測，但更準確，更理想的指標有待于此外，因此我們進一步發現及臨床驗證應用。

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本文編輯：吳宏艷