醫藥領域美國專利法最新發展

Thomas L.Irving Stacy Lewis 王寧玲

美國聯邦巡回上訴法院判例法在醫藥專利訴訟中，明確采用了“先導化合物”分析方法決定小分子醫藥專利的顯而易見性。

專利是創新醫藥公司的生命線。專利的有效性對于創新醫藥公司的生存和在市場上的競爭力至關重要。因此，醫藥領域美國專利的非顯而易見性（即創造性）的判定也成為一個廣受關注的議題。

美國聯邦巡回上訴法院（CAFC）判例法在醫藥專利訴訟中明確采用了“先導化合物”分析方法決定小分子醫藥專利的顯而易見性。該方法的著手點是，判斷專利有效性的異議人提出的在先技術化合物（“先導化合物”）是否是本領域普通技術人員選擇作為后續創新出發點的化合物。

雖然人們對聯邦巡回上訴法院是否妥當應用先導化合物分析存在爭議，但先導化合物分析確實有助于避免不被允許的后見之明。后見之明可能在以下情況下出現：通過識別與專利主張化合物結構相似的化合物，提出對前述化合物的適當修改從而得到專利主張化合物，由此來選擇主要的在先技術參考文獻。僅靠結構相似性本身，不能解釋本領域普通技術人員（即一個了解發明做出時所有相關在先技術的假想人物）為何會選擇結構最相似的化合物作為后續研發的出發點。

先導化合物分析明確質疑所選主要參考文獻是否確實是顯而易見性分析的適當出發點，即考慮既有的在先技術知識，本領域普通技術人員會選定作為后續研發出發點的先導化合物。在Otsuka Pharmaceutical Co.， Ltd. v. Sandoz， Inc.，678 F.3d 1280一案中， 聯邦巡回上訴法院于2012年明確闡述了兩步法分析：（1） 先判定普通藥劑師是否會選擇主張的在先技術化合物作為先導化合物或者出發點進行后續研發；（2） 再判斷前述在先技術是否提供理由或動機，促使普通技術人員修改先導化合物以得到專利主張的化合物，且具有合理的成功預期。

案例：“先導化合物”分析法應用

目前，在根據《美國發明法案》（AIA）提起的授權后專利復議程序中，尤其是雙方復議程序（IPR）和授權后復議程序（PGR）中，美國專利商標局專利審判和上訴委員會（PTAB）也正積極采用先導化合物分析，并依賴聯邦巡回上訴法院判例法。

舉例來說，在Apotex Inc. v. Merck Sharp & Dohme Corp.案， IPR2015-00419，文件14，第11頁（專利審判和上訴委員會，2015年6月25日），針對Merck對一種用于治療炎癥性疾病、疼痛或偏頭痛、哮喘和嘔吐的一類速激肽受體拮抗劑的專利權利要求，Apotex提出質疑。Apotex依賴的主要在先技術披露了一類速激肽受體拮抗劑，該在先技術列舉了

601種屬于同類范圍的化合物。一個次級參考文獻據稱提供了利用亞磷酰胺前藥對福沙吡坦母體化合物（主要參考文獻中披露的601種化合物中的一種）做出修改以實現專利主張發明的動機。

專利權人遞交了專利權人初步回復，辯稱本領域普通技術人員不會基于所主張的主要參考文獻研發速激肽受體拮抗劑，而且即便本領域普通技術人員會基于所主張的主要參考文獻開始研發，也不會從601種化合物中挑選出所需的一種特定化合物。此外，專利權人還提供了在發明做出時、有關其他更有前景的先導化合物的大量在先技術探討的證據。

專利審判和上訴委員會基于顯而易見性駁回了雙方復議請求，認定請求人未解釋本領域普通技術人員為何會從在先技術披露的601種化合物中挑選特定的一種進行后續的研發。即便是在先技術披露的優選替代物也包含數百種可能的選擇。本領域普通技術人員不僅必須選擇所主張的先導化合物的每一種替代物，還必須同時選擇所有替代物。

在Sawai USA， Inc. v. Nissan Chemical Industries Ltd.，，IPR2015-01647（專利審判和上訴委員會，2016年2月4日）中，針對Nissan對含有一個喹啉環的甲羥戊酸內酯衍生物及其用于減輕高血脂、高脂蛋白血癥或動脈粥樣硬化的用法主張的專利權利要求，Sawai提出質疑。專利審判和上訴委員會因為不同意請求人做出的先導化合物分析，駁回了雙方復議請求。

請求人辯稱一個次級參考文獻為本領域普通技術人員提供了修改請求人的先導化合物（即Picard例3）以得出專利主張化合物的動機。專利審判和上訴委員會認定請求人未提供證據證明具體功效、暗示該化合物應充當先導化合物。相反，Picard參考文獻披露的數據涉及的化合物與Picard例3化合物相差甚遠。

請求人選擇Picard例3似乎是基于結構相似性，然而僅憑結構相似性本身根本不足以得出先導化合物的選擇。此外，即便假設Picard例3是適當的出發點，專利審判和上訴委員會認定，請求人并未合理地解釋本領域普通技術人員為何會選擇做出專利主張化合物所要求的特定修改。

可選擇的專利權人初步回復

對專利權人而言，駁回雙方復議請求就意味著全勝——因為程序沒有啟動，被質疑的權利要求即可保持有效。目前，美國專利商標局專利審判和上訴委員會啟動雙方復議程序的比率約為70%，如果程序啟動，權利要求撤銷率接近80%。

盡管目前在醫藥領域，程序啟動率和權利要求撤銷率略低（程序啟動率和權利要求撤銷率大約為60%），但爭取駁回請求仍是專利權人面臨雙方復議請求時的主要目標?？蛇x擇的專利權人初步回復是專利權人告知專利審判和上訴委員會請求應予駁回的一種手段。

如果在雙方復議請求中面臨顯而易見性的質疑，專利權人可利用可選擇的專利權人初步回復對請求人主張作為研發出發點的先導化合物提出質疑。質疑的理由可以是：不能證明選擇的出發點比其他出發點有更好的效果，與其他潛在出發點相比缺乏預期的特點（或者存在負面的特點），相比于其他潛在出發點研發需要更復雜的修改，或者未解釋為何會選擇特定的修改。

如果技術的不可預測性或者缺乏合理的成功預期可以幫助說服專利審判和上訴委員會， 本領域普通技術人員不會選擇請求人主張的先導化合物進行修改進而得出專利主張化合物，專利權人還可以依賴這種與某些本領域普通技術人員可用出發點相關的不可預測性和成功可能性做出論證。這可能是導致請求駁回的重要依據。