取代苯甘氨酸合成研究

劉少華+石會+韓程程+郭亞運

取代苯甘氨酸是一類重要的化工中間體，在醫藥、農藥領域中具有廣泛的應用。比如苯甘氨酸用于生產氨芐青霉素、頭孢拉定、頭孢氨芐；對羥基苯甘氨酸是合成抗生素阿莫西林、頭孢羥氨芐、頭孢哌酮、頭孢羅奇及頭孢羥胺唑等的重要原料；對氟苯甘氨酸廣泛用于治療急性或延遲性化療和術后引起的惡心、嘔吐藥物阿瑞吡坦的關鍵手性中間體；對氯苯甘氨酸是具有廣譜殺蟲活性溴蟲腈的主要原料。鑒于其應用前景，本文對取代苯甘氨酸的合成方法進行了研究總結。

1、Bucherer-Bergs法

Bucherer-Bergs法是以苯甲醛、碳酸氫銨和氰化鈉為原料先環合得到取代苯海因，再堿性水解，最后酸化制備取代苯甘氨酸。

該工藝路線分為均相反應和非均相反應兩種，均相反應是將取代苯甲醛、氰化鈉溶液和碳酸氫銨一次性投入，用溶劑甲醇溶解，制備取代苯海茵后蒸出甲醇，然后再水解、酸化制備苯甘氨酸。非均相反應制備方法是取消甲醇溶劑，將苯甲醛和氰化鈉溶液同時滴加到碳酸氫銨水溶液中合成取代苯海茵，再經堿解、酸化制得苯甘氨酸。

2、苯乙酸法

苯乙酸法是將取代苯乙酸溶解于惰性溶劑中（如四氯化碳），在三氯化磷或苯乙酰氯催化作用下，使苯乙酸的α-碳發生鹵化反應制備α-鹵代取代苯乙酸，然后在催化劑（有機酯環叔胺或活潑鹵化物）作用下與氨發生取代反應得到粗品，最后重結晶提純得到取代苯甘氨酸產品。Gabriel用α-鹵代苯乙酸酯代替α-鹵代苯乙酸進行改良，與鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽反應，再堿解酸化制備產品，收率有所提高。

3、乙醛酸法

乙醛酸法是在酸性條件下乙醛酸與醋酸銨、碳酸銨、氯化銨等易分解的銨鹽或氨甲基酸酯、尿素、乙酰胺等酰胺基化合物，或乙腈、丙腈或丁腈等低碳鏈腈發生縮合反應，再與含有不同取代基團的苯反應制得N-乙酸取代苯甘氨酸，提純后再加熱堿解、酸化制備取代苯甘氨酸。

由于乙醛酸溶液易分解脫羧，穩定性較差，為了克服此缺點，提高產品的收率和質量，可以采用晶體乙醛酸為原料，選用合適的溶劑在相轉移催化

劑的作用下制備取代苯甘氨酸。

4、尿素法

以取代苯甲醛為主要原料，采用尿素代替劇毒氰化鈉，四丁基溴化銨（TBAB）作為相轉移催化劑，先環合成取代苯海因，之后在堿性條件下進行水解，最后用鹽酸酸化制成取代苯甘氨酸，此方法反應步驟多，收率較低。

5 Landini法

以取代苯甲醛、氯仿和氫氧化鈉為原料生成2，2-二氯-3-苯基環氧乙烷，然后氨離子與環氧乙烷發生親核反應使之開環，生成α-氨基苯乙酰氯，用鹽酸酸化后得到苯甘氨酸。此方法容易發生副

反應生成α-羥基苯乙酸，收率偏低。

6、Strecker法

Strecker法是制備α-苯氨基酸的常用方法，以取代苯甲醛與氰化鈉、氯化銨作用生成α-氨基取代苯乙腈，再經酸性水解成目標化合物。該法工藝較成熟，反應時間短，但因苯甲醛的活性偏低，不易生成中間體氰胺，以致收率較低。

7、結束語

通過對制備取代苯甘氨酸的各種方法進行的概

述，從中可以看出不同方法各有優勢和不足之處。目前國內主要生產廠家均采用Bucherer-Bergs法進行取代苯甘氨酸的制備，其他路線因收率低等因素仍停留在理論研究階段。無庸置疑，隨著取代苯甘氨酸廣泛應用，其合成方法仍是研究的熱點，具有很大的研究改進空間。

（摘編自《精細與專用化學品》）