啶酰菌胺中間體4"— 氯— 2 — 氨基聯苯的合成

張慧麗+姚曉龍+康永利+張文+王軒+栗曉東

啶酰菌胺是由德國巴斯夫公司開發的新型煙酰胺類殺菌劑，主要用于防治白粉病、灰霉病、各種腐爛病、褐腐病和根腐病等，殺菌譜較廣，還可以和多種農藥混合使用。啶酰菌胺的制備方法主要是由4- 氯- 2 - 氨基聯苯和2 - 氯煙酰氯反應得到。中間體2 - 氯煙酰氯已實現工業化生產，因此4- 氯- 2 - 氨基聯苯的制備是合成啶酰菌胺的關鍵，也是目前的研究難點之一。目前報道的4- 氯- 2 - 氨基聯苯的制備方法大致分以下兩種：

（1）經過中間體4- 氯- 2 - 硝基聯苯。反應式中路線1- 3，以對氯苯硼酸為主要原料，與鄰溴硝基苯、鄰氯硝基苯、四氟硼酸重氮鹽、鄰硝基苯胺分別反應得到4- 氯- 2 - 硝基聯苯； 路線4 以對氯苯甲醛為原料，經三步反應得到4- 氯- 2 - 硝基聯苯。最后再經還原劑鐵粉、鋅粉或氫氣還原得到4- 氯- 2 - 氨基聯苯。合成路線如圖1。

（2）不經過中間體4- 氯- 2 - 硝基聯苯。路線5 以對二氯苯為原料經格式反應，再與鄰溴苯胺反應得到4- 氯-2 - 氨基聯苯； 路線6 以對氯苯硼酸為原料與鄰溴苯腈經偶聯、水解、脫羰三步反應得到目標產物； 路線7 采用對氯苯硼酸和鄰溴苯胺或鄰碘苯胺經鈀催化劑催化弱堿條件下一步反應得到； 路線8 用對氯苯胺和對氯苯基在強堿性加熱條件下得到； 路線9 以4- 氯- 2 - 疊氮聯苯為原料經硼氫化鈉還原得到；路線10 以4 - 氯苯氫氧化鈉重氮鹽為原料和苯胺堿性條件下反應得到； 路線11 采用二苯基硼酸和鄰溴苯胺反應得到。詳細反應路線綜合如圖2。

以上是近幾年報道的4- 氯- 2 - 氨基聯苯制備方法，這些方法存在一定的局限性，如原材料成本高、后處理困難、雜質不好去除或是反應條件的限制，均不適用于工業化生產。筆者采用全新的合成路線，以對氯苯硼酸為原料采用自制的環鈀催化劑經三步反應得到目標產物，該路線有望實現啶酰菌胺的工業化生產。

1 實驗部分

1. 1 合成路線

以對氯苯硼酸為起始原料，與氟化氫鉀反應得到對氯三氟苯硼酸鉀，再與鄰氯硝基苯采用自制的環鈀催化劑下經Suzuki 偶聯反應得到4- 氯- 2 - 硝基聯苯，最后經鋅粉還原得到4- 氯- 2 - 氨基聯苯。環鈀催化劑以苯酚為原料經四步反應制備。合成路線如圖3。

1.2 儀器和試劑

儀器： 電動攪拌器（江蘇省金壇市友聯儀器研究所）、循環水泵（鞏義市予華儀器有限責任公司）、旋轉蒸發儀（上海亞榮生化儀器廠）、Bruker Advance 500MHz 型核磁共振儀（四甲基硅烷內標）。

試劑： 對氯苯硼酸（含量> 98%，蘇州蘇凱路化學科技有限公司），二氟氫化鉀（含量> 99%，天津希恩思生化科技有限公司），鹽酸、鄰氯硝基苯（含量> 99%，天津百世化工有限公司），鹽酸羥胺、三氯化鋁、醋酐（含量> 98%，天津大茂化學試劑廠），四氯鈀酸鉀（含量> 98%，北京華威銳科化工有限公司），氫氧化鈉、二氯甲烷、甲醇、氯化銨、乙醇、鋅粉（以上試劑均為分析純，天津市光復精細化工研究所）。

1.3 實驗步驟

1.3.1 環鈀催化劑的制備

1.3.1.1 乙酸苯酯的合成

23.51g（0.25mol）苯酚加入到三口瓶中，加入26.52g（0.25mol）醋酐，緩慢升溫至回流，反應6h，TLC檢測原料完全反應。停止反應，攪拌下降至室溫，加入100mL冰水，繼續攪拌30min。分液，水層用20mL無水乙醚萃取，有機層分別用20mL10%氫氧化鈉水溶液洗兩次，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液蒸干溶劑，得淺棕色液體乙酸苯酯25.83g，收率75.97%。

1.3.1.2 對羥基苯乙酮的合成

13.60g（0.10mol） 乙酸苯酯溶于100mL 1，2-二氯乙烷中，室溫下攪拌，慢慢加入15.96g（0.12mol）三氯化鋁，控制溫度低于60℃，約20min 加完。加入到油浴中升溫，60～70℃ 之間反應9h 至原料完全反應。降至室溫，加入100mL水和15mL 鹽酸，攪拌20min，有少量固體析出，抽濾。濾液常壓蒸餾，蒸除水和鄰位副產物。剩余物為褐色固體，加30mL 無水乙醚，3g活性炭回流脫色30min。抽濾，濾液蒸干溶劑，得透明晶體對羥基苯乙酮8.32g，收率61.18%。

1.3.1.3 對羥基苯乙酮肟的合成

5.01g（0.037mol）對羥基苯乙酮加入到三口瓶中，加50mL水，4.29g（0.062mol）鹽酸羥胺和6.07g（0.074mol）醋酸鈉，攪拌升溫至60℃，反應液澄清。60～65℃之間反應8h至原料完全反應。降溫抽濾，濾液中加入30mL無水乙醇，蒸除大部分醇水混合液，剩余物降溫析晶、抽濾，得淺黃色晶體對羥基苯乙酮肟2.55g，收率45.64%。

1.3.1.4 環鈀催化劑的合成

2.3g（0.014mol）對羥基苯乙酮肟加入到四口瓶中，加入4.5g（0.014mmol）四氯鈀酸鉀和1.9g（0. 014mmol）醋酸鈉，加入150mL無水甲醇，室溫下攪拌至原料反應完全。將反應液蒸干甲醇得黃色稠狀液體，加入500mL水，有固體析出，抽濾，得棕色固體環鈀催化劑5.02g，收率61.97%。

1.3.2 對氯三氟苯硼酸鉀的制備

19g（0.25mol）二氟氫化鉀溶解于200mL水中，室溫下滴入到15.60g（0.10mol）對氯苯硼酸和350 mL甲醇的溶液中，20min滴完，滴加過程中溫度升高3～5℃。滴畢室溫下攪拌反應3h 原料反應完畢。過濾，濾液減壓蒸溶劑，過濾得到白色固體對氯三氟苯硼酸鉀20g，收率92.10%。

1.3.3 4-氯-2-硝基聯苯的制備

向三口瓶中加入1.55g（0.053mol）對氯三氟苯硼酸鉀，7.56g（0.048mol）鄰氯硝基苯，13.26g（0.096mol） 碳酸鉀，7.74g（0.024mol）四丁基溴化銨，0.0174g（0.3‰mol）環鈀催化劑，600mL水，升溫至回流反應10h至鄰氯硝基苯反應完全。降至室溫，抽濾，得到少量濾餅為鹽。濾液加100mL二氯甲烷萃取，分液，水相用60mL二氯甲烷萃取合并有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液蒸干溶劑，剩余物中加入60mL石油醚攪拌20min，抽濾，濾餅分別用60 mL石油醚洗2次，濾餅用45mL無水乙醇重結晶，得棕黃色固體4-氯-2-硝基聯苯9.38g，收率83. 57%。

1.3.4 4-氯-2-氨基聯苯的制備

15.7g（0.24mol）鋅粉加入到1L三口瓶中，加入0.21g（0.004mol）氯化銨，0.38g（0.006mol）冰醋酸，110mL無水乙醇和29mL水，攪拌升溫至60℃ 預蝕1h。加入9.34g（0.04mol）4-氯-2-硝基聯苯升溫至回流反應2h，至原料反應完全，趁熱抽濾，濾餅用10mL乙醇洗2 次，濾液減壓蒸除溶劑，剩余約10～20mL，攪拌下降至室溫析晶，析出淺黃色固體，抽濾，濾餅用6mL石油醚洗2次，得淺黃色固體7.91g，收率97.16%。

2 結論

以對氯苯硼酸為原料，采用自制的環鈀催化劑經三步反應得到4- 氯-2-氨基聯苯。該路線采用常規的合成方法，克服了以往反應中存在的弊端，總收率達到74. 87%，有望實現啶酰菌胺的工業化生產。該方法具有成本低、收率高、原材料易得、溶劑可回收套用、環境友好等優點。