氟氯吡啶酯的合成路線評述

付慶+李嬌++黃林++張秋穎++陶杰

氟氯吡啶酯，英文名halauxifen-methyl，商標(biāo)名銳活TM ArylexTM， 是陶氏益農(nóng)開發(fā)的一種新型除草劑。氟氯吡啶酯是合成生長素類除草劑中芳基吡啶酸新化學(xué)類型中的首個產(chǎn)品，它模擬了高劑量天然植物生長激素的作用，引起特定的生長素調(diào)節(jié)基因的過度刺激，干擾敏感植物的多個生長過程。其可在多種谷物田中防除闊葉雜草，具有幾乎無殘留、低用量等優(yōu)點(diǎn)。目前，陶氏益農(nóng)93%氟氯吡啶酯原藥和20%雙氟·氟氯酯水分散粒劑已在中國取得臨時(shí)登記并上市。

氟氯吡啶酯CAS 號為943831-98-9，化學(xué)名稱：4-氨基-3-氯-6-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-2- 吡啶甲酸甲酯， 英文化學(xué)名稱methyl 4-amino - 3-chloro-6-（4-chloro -2 -fluoro -3 -methoxyphenyl）picolinate，結(jié)構(gòu)式如圖1。

1 合成路線綜述

氟氯吡啶酯公開報(bào)道的合成路線有3 條，均出自陶氏公司的相關(guān)專利。

1.1 合成路線一

合成路線一是以2-氟-4-氯溴苯為起始原料，先用LDA（二異丙基氨基鋁）低溫下（-70 ℃）拔氫， 并與硼酸三甲酯反應(yīng)生成相應(yīng)的硼酸酯，不經(jīng)分離用過氧乙酸氧化硼酸酯為2-氟-6-氯-3-溴苯酚；隨后用碘甲烷將酚羥基甲基化為甲氧基； 再使用正丁基鋰于-78 ℃下拔溴并先后與硼酸三異丙酯、乙酰氯、丙二醇反應(yīng)生成2-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-[1，3，2]-二氧硼雜環(huán)；最后以醋酸鈀為催化劑、DPPB（1，4-雙（二苯基膦）丁烷）為配體，與4-氨基-3，5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯發(fā)生suzuki 反應(yīng)生成氟氯吡啶酯。4 步收率分別為63%、96.8%、60.5%、41.2%， 總收率15.2%（以2-氟-4-氯溴苯計(jì)）。合成路線圖見圖2。

該條路線缺點(diǎn)比較明顯：兩次使用強(qiáng)堿低溫條件；起始原料2-氟-4-氯溴苯較難獲得；原子利用率低，合成路線比較“繞彎子”；除了甲基化反應(yīng)，各步收率都不高，最后一步偶聯(lián)反應(yīng)更是由于氨基沒有保護(hù)，即便使用了高活性的硼酸酯中間體和較高活性的雙磷配體，收率也僅有41.2%，進(jìn)一步導(dǎo)致總收率很低。總的來說，這是一條化合物創(chuàng)制的初期路線，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 合成路線二

合成路線二是以2-甲氧基-3-氟氯苯和4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯為起始原料， 先低溫下（-60 ℃）將2-甲氧基-3-氟氯苯在丁基鋰和氯化鋅的作用下制成相應(yīng)的有機(jī)鋅試劑，4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯再和氯甲酸苯酯以及該有機(jī)鋅試劑合成中間體1，收率57%（以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯計(jì)）； 中間體1 在甲醇鈉的作用下脫去甲酸苯酯基團(tuán)，合成中間體2，收率94%。中間體2 之后的合成路線有兩種選擇：其一是先用硫酰氯氯化羰基的α 位、再用鹽酸羥胺反應(yīng)將羰基變?yōu)殡浚?再經(jīng)乙酸酐脫水芳構(gòu)化得到氟氯吡啶酯，此三步收率分別為81%、81%、28%；其二是先將羰基轉(zhuǎn)化為肟，再使用甲磺酰氯保護(hù)肟上的羥基，再氯化、脫甲磺酸芳構(gòu)化得氟氯吡啶酯，四步收率分別為100%、68%、99%、96%，總收率比另一種選擇高，達(dá)到了34.6%（以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯計(jì)）。合成路線圖見圖3。

雖然路線二仍需使用低溫丁基鋰條件，但僅用了一次，且收率較路線一高一倍以上，路線設(shè)計(jì)相對合理。缺點(diǎn)是步驟較長，需7 步反應(yīng)，給實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)帶來了一定的困難。

1.3 合成路線三

合成路線三同樣使用2-甲氧基-3-氟氯苯作為起始原料，先經(jīng)丁基鋰低溫拔氫后和硼酸三甲酯反應(yīng)生成2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸， 收率90%；再以醋酸鈀為催化劑、三苯基磷為配體、碳酸鉀為縛酸劑，與4-乙酰氨基-3，6-二氯-2-吡啶甲酸甲酯進(jìn)行suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)生成4-乙酰氨基-3-氯-6-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-2-吡啶甲酸甲酯，收率93%；最后在無水氯化氫的甲醇溶液中脫去乙?；?， 生成目標(biāo)產(chǎn)物氟氯吡啶酯，收率87%～90%。此路線的總收率達(dá)到了75.3%（以2-氟-3 甲氧基氯苯計(jì)），合成路線見圖4。

路線三與路線一相比， 原料選擇更合適：使用了乙?；Ｗo(hù)的原料進(jìn)行了suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)，使得偶聯(lián)反應(yīng)的收率大大提高，且只需使用較廉價(jià)的三苯基磷配體。與路線二相比，使用了同樣的起始原料，但反應(yīng)步驟大大減少，僅3 步反應(yīng)，且3 步收率均很高。美中不足的是，該路線仍需使用低溫丁基鋰的條件， 對工業(yè)化生產(chǎn)的操作、設(shè)備、安全管理等提出了較高的要求。

2 總結(jié)與展望

氟氯吡啶酯的三條合成路線中，本文認(rèn)為最優(yōu)的為路線三，其具有步驟短、收率高、原料相對易得等優(yōu)點(diǎn)，雖然其仍需要使用低溫正丁基鋰的反應(yīng)條件，但仍不失為一條有工業(yè)化前景并值得研究的合成路線。當(dāng)然，2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸這個中間體是否可以通過其它方法合成，如格氏反應(yīng)，亦很有研究價(jià)值。