丙種球蛋白無反應性川崎病藥物治療臨床分析

寇志軍

[摘要] 目的 觀察對于丙種球蛋白無反應性川崎病的藥物治療情況。 方法 選擇2012年1月～2015年12月來我院進行治療的丙種球蛋白無反應性川崎病患兒66例，隨機分為觀察組和對照組各33例，對照組患兒追加丙種球蛋白，劑量為2 g/（kg·d），其余治療方案同前。觀察組在對照組治療方案的基礎上使用甲強龍，5 mg/（kg·d），每日1次，口服。待體溫恢復正常后，改為潑尼松片口服。比較兩組患兒退熱時間、黏膜充血消退時間、頸淋巴結腫大消退時間、手足腫脹消退時間。隨訪3個月，觀察兩組患兒冠狀動脈病變發生情況。 結果 觀察組患兒的退熱時間、黏膜充血消退時間、頸部淋巴結腫大消退時間以及手足腫脹消退時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。隨訪3個月，觀察組4例發生冠狀動脈病變，發生率為12.12%，對照組發生6例，發生率為18.18%。觀察組患兒冠狀動脈發生率略低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 對丙種球蛋白無反應性川崎病患兒應用適量激素治療，有助于患兒臨床癥狀的迅速消退。

[關鍵詞] 丙種球蛋白；無反應性川崎病；甲強龍；臨床癥狀；藥物治療

[中圖分類號] R725.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）23-0050-03

[Abstract] Objective To observe the drug therapy of immunoglobin-resistant Kawasaki disease. Methods 66 children patients with immunoglobin-resistant Kawasaki disease who were admitted to our hospital for treatment from January 2012 to December 2015 were selected and randomly assigned to the observation group and the control group， with 33 patients in each group. The children patients in the control group were further given immunoglobin， with the dosage of 2 g/（kg·d）， and other regimens were unchanged. The observation group was orally given methylprednisolone on the basis of the regimen in the control group， with the dosage of 5 mg/（kg·d） once a day. When the body temperature was normal， the patients were orally given prednisone tablets. Time of fever abatement， abatement time of mucosal hyperemia， abatement time of neck lymph node enlargement， and abatement time of hand and foot swelling were compared between the two groups. The children patients were followed-up for 3 months， and the occurrence of coronary artery disease was observed in the two groups. Results Time of fever abatement， abatement time of mucosal hyperemia， abatement time of neck lymph node enlargement， and abatement time of hand and foot swelling in the observation group were all significantly shorter than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. During the 3-month follow-up， coronary artery disease was observed in 4 patients in the observation group， with the incidence rate of 12.12%. 6 patients were in the control group， with the incidence rate of 18.18%. The incidence rate of coronary artery disease in the observation group was slightly lower than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Application of appropriate amount of hormone in the children patients with immunoglobin-resistant Kawasaki disease is able to help rapid alleviation of clinical symptoms in the children patients.

[Key words] Immunoglobin； Resistant Kawasaki disease； Methylprednisolone； Clinical symptoms； Drug therapy

川崎病又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種以全身血管炎病變為主要病理改變的疾病，患者以急性發熱性出疹為主要臨床表現，因為1967年日本川崎富作醫生首次報道因此命名為川崎病。川崎病目前被認為是一種免疫介導的血管炎，可導致嚴重的心血管病變[1-3]。丙種球蛋白是臨床治療川崎病的主要藥物，聯合阿司匹林、潘生丁口服已經成為治療的標準方案[4]。但是近年來醫學統計發現，對首次丙種球蛋白注射無反應的患兒呈現上升趨勢，針對這部分患兒，我院進行了臨床研究，以便為后續的臨床工作提供理論依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2015年12月來我院進行治療的丙種球蛋白無反應性川崎病患兒66例，所有患兒均符合第7版《兒科學》中相關針對標準。按照來診時間排序，序列號為單號患者作為觀察組，共計33例，其中男18例，女15例，年齡1～5歲，平均（4.22±1.54）歲；序列號為雙號患兒作為對照組，共計33例，其中男19例，女14例，年齡1～5歲，平均（4.51±1.68）歲。兩組患兒性別、年齡差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：①確定為川崎病患兒；②于發病5～10 d內均接受過大劑量丙種球蛋白注射，并且同時口服阿司匹林、潘生丁進行規范治療，但治療后的48～72 h體溫仍然持續高于38℃，或者治療后雖然體溫恢復正常，但2～14 d內再次發熱；③無激素應用禁忌證；④患兒家長對本次研究知情同意。排除標準：①未確診的川崎病患者；②未接受過正規治療的患兒；③感染等其他原因導致的體溫升高；④患有心臟、肝臟等其他臟器嚴重疾??；⑤患兒有血液系統等全身性疾?。虎藜议L不同意參與本次研究，或者不同意相關治療方案。

1.2 方法

1.2.1 對照組 追加丙種球蛋白（靜注人免疫球蛋白，山西康寶生物制品有限公司，國藥準字S19994004， 2.5 g/瓶），劑量為2 g/（kg·d），其余治療方案同前。如果體溫仍然未回復正常，可再次使用沖擊療法治療，通常最多追加2次用量。

1.2.2 觀察組 在對照組治療方案的基礎上使用甲強龍（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，天津金耀藥業有限公司，國藥準字H20123319），5 mg/（kg·d），每日1次，口服。待體溫恢復正常后，改為潑尼松片（醋酸潑尼松片，浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207）口服。

1.3 觀察指標

比較兩組患兒退熱時間、黏膜充血消退時間、頸淋巴結腫大消退時間、手足腫脹消退時間?；純弘S訪3個月，觀察兩組患兒冠狀動脈病變發生情況。

1.4 冠狀動脈病變判斷標準[5]

①年齡≤5歲的患兒冠狀動脈內徑絕對值≥3 mm；年齡>5歲患兒，內徑絕對值≥4 mm。②某段管徑是臨近管徑的1.5倍；③管型不規則。滿足上述條件之一即可診斷為灌注動脈病變。

1.5統計學方法

采用SPSS19.0統計學數據處理軟件處理相關數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用 t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較

觀察組患兒的退熱時間、黏膜充血消退時間、頸部淋巴結腫大消退時間以及手足腫脹消退時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒冠狀動脈病變發生情況比較

隨訪3個月，觀察組4例發生冠狀動脈病變，發生率為12.12%，對照組發生6例，發生率為18.18%。觀察組患兒冠狀動脈發生率略低于對照組，但差異無統計學（χ2=0.118，P=0.731）。對照組1例患兒發生心梗，其余兩組患兒均發生不同程度的二尖瓣反流、心室射血分數降低或者室壁瘤，心?；純河杞泴Ч芙槿胫委熀蠛棉D，其余患兒予藥物抗凝治療。

3 討論

川崎病的病因目前不明確，目前認為是免疫介導的血管炎，所以被認為屬于結締組織疾病。其病理變化為全身血管的炎性病變，臨床會出現急性發熱、出疹、球結膜充血等癥狀，部分患兒會出現冠狀動脈擴張及冠狀動脈瘤等冠狀動脈損害性表現，目前已經成為我國小兒后天性心臟病的主要病因之一，因而被廣泛重視[6]。

對于川崎病的治療國際上通用的治療方案是大劑量丙種球蛋白靜脈注射，然后阿司匹林與潘生丁口服。但是部分患兒對于該項治療方案療效不明顯，首次丙種球蛋白注射后體溫未降低，或者降低后2～7 d，甚至少數患兒14 d后出現體溫再次升高的情況，在臨床上被稱為丙種球蛋白無反應性川崎病[7]。目前的臨床報道中，使用3次甚至超過3次的沖擊治療的病例時有報道。對于這部分患者，糖皮質激素的應用有所爭議，有觀點認為糖皮質激素能夠增加川崎病患兒冠狀動脈發病率，因此一度把川崎病列為糖皮質激素應用的禁忌證，但是最新研究結果顯示[8]，使用甲基強的松龍對丙種球蛋白無反應的川崎病進行治療，并無冠狀動脈病變惡化等相關的不良反應。而且研究認為在川崎病發病的早期，在既有的丙種球蛋白+阿司匹林+潘生丁的治療方案基礎上使用糖皮質激素能夠迅速降低體溫，減少炎性因子。炎性因子被認為是導致冠狀動脈病變的高危因素之一，因此迅速降低炎性因子水平也就減少了導致冠狀動脈病變的幾率[9-10]。但是炎性因子并非導致冠狀動脈病變的唯一因素，因此糖皮質激素對于川崎病導致的冠狀動脈病變的治療效果仍需要進行大量的臨床研究[11]。

從本次研究來看，觀察組患兒的退熱時間、黏膜充血消退時間、頸部淋巴結腫大消退時間以及手足腫脹消退時間均明顯短于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。隨訪3個月，觀察組4例發生冠狀動脈病變，發生率為12.12%，對照組發生6例，發生率為18.18%。觀察組患兒冠狀動脈發生率略低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。從本次研究結果來看，觀察組患兒發熱等臨床癥狀消除時間均明顯短于對照組，說明糖皮質激素有明顯改善患兒臨床癥狀，縮短病程的作用。從預后來看，雖然觀察組發生冠狀動脈病變的比例低于對照組，但兩組無明顯差異，說明糖皮質激素對于改善患兒預后，降低患兒冠狀動脈病變發生率效果不明顯。這是因為糖皮質激素能夠直接作用于細胞膜上的糖皮質激素受體，能夠明顯增加細胞膜的穩定性，并且阻斷受體活化的作用，因此能夠對NF-κB起到抑制作用，以此增加κB的活性[12，13]。除此之外，糖皮質激素能夠抑制多種細胞因子和環氧化酶-2，所以能夠阻斷炎癥。但是糖皮質激素使用的副作用較大，其破壞成纖維細胞的作用會影響冠狀動脈自身的修復，而且能夠增加血小板的聚集程度，因此促進了血栓形成[14]。從這一角度來說，糖皮質激素的確能夠增加冠狀動脈疾病的發病率[15，16]。因此在臨床應用中應注意糖皮質激素使用的適應證和禁忌證，注意其用量和療程的規范性，以減少對患兒的副作用。

綜上所述，對丙種球蛋白無反應性川崎病患兒應用適量激素治療，有助于患兒臨床癥狀的迅速消退，且就本次研究來看，不會增加患兒冠狀動脈疾病的發病率。但是對于川崎病治療的一線用藥，仍需要大量的臨床研究和長期隨訪。

[參考文獻]

[1] 楊雯. 不同時間靜脈注射丙種球蛋白治療川崎病的臨床療效探討[J]. 現代實用醫學，2014，26（1）：65-66.

[2] 李豐，張園海，仇慧仙，等. 靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的研究進展[J]. 臨床兒科雜志，2013，31（3）：283-286.

[3] 劉芳，陳嫕，秦蔚，等. 不同劑量丙種球蛋白對川崎病患兒的療效及對冠狀動脈病變的影響[J]. 中國醫藥指南，2013，11（13）：20-21.

[4] 何俊峰. 不同劑量丙種球蛋白對川崎病患兒的療效及對冠狀動脈病變的影響[J]. 中國醫藥導報，2012，9（18）：182-183.

[5] Philip S，Lee WC，Wu MH，et al. Histopathological evaluation of horse serum-induced immune complex vasculitis in swine：Implication to coronary artery lesions in Kawasa-kidisease[J]. Pediatr Neonatol，2014，55（4）：297-305.

[6] 朱巧，過建春.川崎病合并肺炎支原體肺炎11 例分析[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，2013，27（3）：207-209.

[7] Fujieda M，Karasawa R，Takasugi H，et al. A novel anti-peroxiredoxin autoantibody in patients with Kawasakidisease[J]. Microbiol Immunol，2012，56（1）：56-61.

[8] Itamura S，Kamada M，Nakagawa N. Kawasakidisease complicated with reversible splenial lesion and acute myocarditis[J]. Pediatr Cardiol，2011，32（5）：696-699.

[9] 方宏，李雪迎，杜軍保. 靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病藥物治療Meta 分析[J]. 中國實用兒科雜志，2010， 25（7）： 551-556.

[10] 張雅嬡，錢小青，李娟，等. 丙種球蛋白無反應性川崎病相關因素及治療探討[J]. 中國免疫學雜志，2010，26（11）：1036-1038.

[11] 姜興源，張乾忠. 靜脈丙種球蛋白無反應性川崎病4例[J]. 實用兒科臨床雜志，2011，26（9）：716-717.

[12] 張敏，胡秀芬，程佩萱，等. 丙種球蛋白無反應性川崎病繼續治療方法Meta 分析[J]. 中國醫院藥學雜志，2011，31（18）：1539-1543.

[13] 張芝艷，朱潔，鈕建宏，等. 川崎病患者對靜注丙種球蛋白無反應的影響因素及冠狀動脈損傷程度[J]. 山東醫藥，2014，41（41）：65-66.

[14] 袁迎第，李鵬飛，孫軍，等. 丙球不敏感川崎病臨床特征及危險因素分析[J]. 黑龍江醫藥，2014，3（3）：690-691.

[15] 李土桂，付四毛，劉玉玲，等. 兒童靜脈注射丙種球蛋白治療不敏感川崎病的臨床特點及方法研究[J]. 臨床薈萃，2014，29（3）：327-329.

[16] 夏琨，尹薇，王瑞耕，等. 靜脈注射丙種球蛋白無反應性川崎病臨床分析[J]. 中國婦幼保健，2014，29（10）：1570-1573.

（收稿日期：2016-05-21）