表沒食子兒茶素沒食子酸酯對抗腫瘤所致心肌損傷的保護作用

寧佳鳴，張妍淞，姚于飛，王 喆，李 露，陳家俊，李文娟,*（.南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047；.中國人民解放軍第九四醫院呼吸科，江西 南昌 330000）

表沒食子兒茶素沒食子酸酯對抗腫瘤所致心肌損傷的保護作用

寧佳鳴1，張妍淞1，姚于飛2，王 喆1，李 露1，陳家俊1，李文娟1,*
（1.南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047；2.中國人民解放軍第九四醫院呼吸科，江西 南昌 330000）

目的：觀察表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）的抗腫瘤作用，研究EGCG對抗腫瘤藥物阿霉素（adriamycin，ADR）所致小鼠心肌損傷的保護作用及其機制。方法：建立S180小鼠實體瘤模型，隨機分為4組：對照組、ADR組、EGCG組、EGCG＋ADR組。分離腫瘤與心肌組織，分別測定組織內乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK)和錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）的活性；流式細胞儀檢測細胞凋亡、活性氧（reactive oxygen species，ROS）及線粒體膜電位。結果：與對照組相比，EGCG和ADR能顯著增加腫瘤細胞凋亡作用，且ADR＋EGCG作用更強。與ADR組相比，EGCG＋ADR可顯著降低心肌組織中ADR引起的LDH和CK活性的增加。同時，EGCG＋ADR中可顯著增加心肌組織的抗氧化酶MnSOD活性，減少ROS的生成，增加線粒體膜電位。結論：EGCG具有抗腫瘤作用，且與ADR合用可顯著增強ADR抗腫瘤作用。同時可通過提高線粒體的抗氧化防御、削弱氧化應激、穩定線粒體膜電位，對ADR所致心肌損傷發揮保護作用。

腫瘤；阿霉素；活性氧；表沒食子兒茶素沒食子酸酯

惡性腫瘤作為一類危害人類健康的重大疾病，是當今社會關注的焦點，也是21世紀研究的熱點。隨著治療技術的發展與研究的深入，腫瘤治療已經取得了重大的進展。目前，隨著抗腫瘤藥物的大量使用，其所帶來的副作用與并發癥引起越來越多的關注。阿霉素（adriamycin，ADR）是一類蒽環類抗生素，臨床上常用于白血病、淋巴瘤、乳腺癌等一系列惡性腫瘤的治療，效果顯著，因此是現今臨床一線的抗腫瘤藥物之一[1-2]。然而，由于其使用過程中會產生嚴重的心臟損傷，所以在臨床應用方面受到極大的限制。大量研究[3-4]表明，ADR產生的心肌損傷與活性氧（reactive oxygen species，ROS）有關。ROS的主要產生場所是細胞內的線粒體，同時線粒體本身也是自由基氧化性損傷的主要目標[5-6]。茶葉作為世界三大飲料之一，是人們日常生活的重要組成部分，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（（-）-epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是茶葉中的主要功能性物質[7]。研究表明，茶多酚具有顯著的抗氧化和抗腫瘤作用[8-9]。最近，Chen Li等[10]研究發現，在體外肝癌實驗中，EGCG與ADR合用可協同ADR的抗腫瘤作用。此外，Saeed等[11]研究發現，在ADR誘導的大鼠心肌損傷實驗中，EGCG預處理可抑制ADR介導的心肌損傷，其機制與其抗氧化作用密切相關。然而，在腫瘤模型中，ADR介導抗腫瘤作用的同時，EGCG對ADR介導的心肌損傷是否也具有保護作用，其相關作用機制尚不清楚。因此，本研實驗擬建立S180荷瘤小鼠模型，在觀察EGCG和ADR對S180荷瘤小鼠抗腫瘤作用的基礎上，探討EGCG對ADR所致心肌損傷的保護作用及其作用機制。

1 材料與方法

1.1 細胞、動物和試劑

小鼠S180細胞株購于上海中科院細胞庫。6～8 周的健康實驗小鼠40 只，體質量為（20.0±2.0） g，雌雄均可，由南昌大學醫學院實驗動物科學部提供。飼養環境溫度為（20±2） ℃，相對濕度（50±10）%，于12 h黑暗，12 h光照、自由取食、飲水飼養條件下喂養，實驗前靜養1 周。

阿霉素（ADR） 深圳萬樂藥業有限公司；乳酸脫氫酶（actate dehydrogenase，LDH）和肌酸激酶（creatine kinase，CK） 南京建成生物工程研究所；二喹啉甲酸（bicinchoninic acid，BCA）蛋白濃度測定試劑盒 碧云天生物技術研究所；2’,7’-二氯熒光黃雙乙酸鹽（2’,7’-dichlorofluorescin-diacetate，DCFH-DA）、羅丹明-123（Rho-123） 美國Molecular Probes公司；細胞凋亡試劑盒 南京建成生物工程研究所。

1.2 儀器與設備

紫外分光光度計 北京普析通用儀器有限責任公司；冷凍高速離心機 美國Sigma公司；二氧化碳培養箱 美國Thermo Electron公司；超純水凈化系統 美國Millipore公司；流式細胞儀 美國Beckman Coulter公司。

1.3 方法

1.3.1 S180荷瘤小鼠模型的建立及分組給藥方法

1.3.1.1 S180荷瘤小鼠模型的建立

在無菌條件下，對S180小鼠肉瘤細胞及腹水進行收集并溶于除菌的生理鹽水中。選取0.2 mL S180細胞懸液（約1×107個/孔），于小鼠腋下進行皮下注射完成接種。

1.3.1.2 分組

對照組：接種1 d后，小鼠每日以0.2 mL的生理鹽水進行腹腔注射，連續10 d。

ADR損傷組（ADR）：接種1 d后，小鼠每日以相同體積的ADR（2 mg/kg（以體質量計），下同）進行腹腔注射，連續10 d。

EGCG組（EGCG-25）：接種1 d后，小鼠每日以相同體積的EGCG（25 mg/kg（以體質量計），下同）進行腹腔注射，連續10 d。

EGCG＋ADR組（EGCG-25＋ADR）：接種1 d后，小鼠每日以相同體積的EGCG（25 mg/kg）和ADR（2 mg/kg）進行腹腔注射，連續10 d。

1.3.2 檢測樣本的制備

1.3.2.1 小鼠組織樣本的制備

末次處理24 h后，稱質量，脫臼處死小鼠。無菌分離小鼠心臟組織和腫瘤組織，稱質量，分離其中一部分用于生化檢測。剩余的小鼠組織保存于－80 ℃備用。

1.3.2.2 心肌組織勻漿的制備

稱取部分心肌組織加入生理鹽水溶液，制備成5%的心肌組織勻漿。將組織樣品在冰浴下剪碎，保持低溫環境，用組織勻漿器將組織充分勻漿，并以生理鹽水溶液沖洗勻漿器中的攪拌器，盡可能減少組織損耗；在4 ℃條件下離心10 min，轉速3 000 r/min，收集上清液。

1.3.2.3 小鼠S180細胞和心肌細胞的制備

無菌條件分離腫瘤組織和心肌組織，并置于不含鈣和碳酸氫鹽但含有N-（2-羥乙基）哌嗪-N’-2-乙烷磺酸（N-(2-hydroxyethylpiperazine)-N-2’-ethanesulfonic acid，HEPES）的Hank’s緩沖液中。將組織剪碎，胰酶消化，含血清培養基終止消化，合并收集單細胞懸液，將其細胞數量調整到2×106個/孔。

1.3.3 各項生化指標的測定

1.3.3.1 S180小鼠心肌組織LDH及CK活力的測定

取5%的組織勻漿上清液，使用BCA蛋白濃度試劑盒檢測組織勻漿中的蛋白含量。按試劑盒相應使用說明書操作方法測定LDH和CK含量并換算LDH、CK的活力（U/mg pro）。

1.3.3.2 S180小鼠心肌組織錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）活力的測定

取5%的組織勻漿上清液，BCA蛋白濃度測定試劑盒檢測蛋白質含量。按照試劑盒說明書檢測心肌細胞內的MnSOD活力，并以單位U/mg pro表示。

1.3.4 采用流式細胞儀檢測各項指標

1.3.4.1 S180細胞凋亡水平的測定

采用AnnexinⅤ和PI雙染色法測定細胞凋亡水平。細胞用4 ℃的磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）清洗2 次后調整細胞數量為1×106個/孔，添加試劑盒中Annexin V-FITC和PI各5 μL。采用FACStar和流式細胞分析儀對著色細胞分析，使用分析軟件對結果處理。

1.3.4.2 S180小鼠心肌線粒體膜電位（△Ψm）的測定

根據以往的報道[1]，選取羅丹明123染色（Rho123）法分析線粒體膜電位的改變情況。用FACStar和細胞分選儀測定激發波長488 nm和發射波長530 nm處的羅丹明123熒光強度。

1.3.4.3 S180小鼠心肌組織ROS的測定

心肌細胞內活性氧濃度是通過測定熒光產物二氯熒光素（2’,7’-dichlorofl uorescin，DCF）的熒光強度進行檢測的。收集心肌細胞并用4 ℃的PBS對其進行沖洗，沖洗后的細胞在10 μmol/L的DCFH-DA中37 ℃孵育20 min。然后，采用流式細胞分析儀和FACSort細胞分選儀在激發波長（480±30）nm和發射波長（535±40）nm處測定DCF熒光強度。

1.4 數據統計分析

2 結果與分析

2.1 EGCG對荷瘤小鼠的抗腫瘤作用

S180細胞的凋亡情況如圖1所示。相比對照組，ADR組、EGCG組、EGCG＋ADR組的細胞凋亡水平顯著升高，且EGCG＋ADR組的凋亡水平明顯高于ADR組。結果說明EGCG與ADR均具有抗腫瘤作用，且兩者同時使用時能提高ADR的抗腫瘤效果。

圖1 EGCG對S180荷瘤小鼠細胞凋亡的影響Fig. 1 Effect of EGCG on cell apoptosis in S180 tumor-bearing mice

2.2 EGCG對ADR所致荷瘤小鼠心肌損傷的保護作用

實驗對CK、LDH的活性進行測定。由圖2可知，與對照組相比，ADR組的LDH和CK皆出現明顯增加，表明心肌細胞出現明顯損傷；而EGCG＋ADR組中LDH和CK活性，相比于ADR組有明顯降低，說明EGCG對ADR造成的心肌損傷有保護作用。

圖2 EGCG對ADR所致心肌細胞損傷的影響Fig. 2 Effect of EGCG on myocardial cell injury caused by ADR

2.3 EGCG對ADR小鼠心肌細胞線粒體抗氧化能力的影響

實驗檢測了不同組心肌中MnSOD的活性。由圖3可知，ADR損傷組中MnSOD活性水平顯著低于對照組。EGCG＋ADR組與ADR損傷組相比，MnSOD活性明顯提高。由此可知，EGCG能增強ADR處理小鼠機體的抗氧化能力，抑制心肌損傷。

圖3 EGCG對ADR處理小鼠心肌細胞內MnSOD活性的影響Fig. 3 Effect of EGCG on MnSOD activity in myocardial cells of mice treated by ADR

2.4 EGCG對ADR所致荷瘤小鼠心肌損傷中ROS水平的影響

實驗對小鼠心肌細胞內ROS水平進行檢測，DCF的平均熒光強度衡量細胞內ROS的含量。由圖4可知，與對照組相比，ADR損傷組小鼠的ROS水平顯著升高，而EGCG＋ADR組的ROS水平呈降低趨勢。因此推斷，EGCG對由ADR引起的活性氧水平升高具有一定的抑制作用，從而可以在一定程度上保護心肌細胞免受活性氧的過強攻擊。

圖4 EGCG對ADR處理小鼠心肌細胞內ROS水平的影響Fig. 4 Effect of EGCG on ROS level in myocardial cells of mice treated by ADR

2.5 EGCG對ADR所致荷瘤小鼠心肌損傷中線粒體膜電位的影響

實驗對小鼠心肌細胞線粒體膜電位的變化進行測定，Rho123的平均熒光強度衡量細胞線粒體膜電位的水平。由圖5可知，ADR損傷組中線粒體膜電位較對照組顯著下降；與ADR組相比，EGCG＋ADR組中線粒體膜電位顯著增加。由此可知，EGCG對ADR引起的心肌細胞線粒體膜電位下降具有減緩作用。

圖5 EGCG對ADR處理小鼠心肌細胞線粒體膜電位（ΔΨm）的影響Fig. 5 Effect of EGCG on ΔΨmin myocardial cells of mice treated by ADR

3 討 論

ROS的產生在細胞線粒體能量代謝中是不可避免的。線粒體呼吸鏈是產生ROS的主要部位，同時其本身又是ROS氧化性損傷的主要部位[6]。ADR引起心臟損傷的主要原因被證實與過量ROS所致的氧化性損傷有關，且與線粒體形態功能密不可分[12]。EGCG具有調控ROS水平的功能，可以降低ROS過多而產生的氧化性損傷[13]。在正常生理情況下，機體內的ROS是處在產生與消除基本平衡的狀態之中；而疾病及其他非正常狀態下，則由于細胞無法盡快除去過量的ROS從而導致發生氧化性損傷[14]。本實驗采用小鼠通過皮下注射S180腫瘤細胞懸液建立荷瘤小鼠體內模型，研究基于活性氧調控的EGCG抗腫瘤作用機制。結合文獻，并根據實驗具體情況，選用ADR劑量為2 mg/kg（以體質量計），保證實驗的科學性和可行性。

LDH和CK的變化是判斷有無心肌損傷的兩個重要指標。由結果可知，與對照組相比，ADR組小鼠的LDH和CK活性都顯著增加，表明心肌細胞出現嚴重損傷。EGCG＋ADR組LDH和CK活性則相比于ADR組顯著降低，說明EGCG對ADR造成的心肌損傷有顯著的保護作用。進一步對ROS檢測發現，ADR處理確實引起ROS顯著超出正常水平的有害積累。而EGCG＋ADR組與ADR組相比，ROS積累被部分清除。MnSOD主要存在于線粒體，是線粒體中清除ROS的重要抗氧化物酶[17-18]。結果表明，ADR組的MnSOD出現明顯降低；與ADR組相比EGCG＋ADR組的MnSOD的活性則顯著升高。由此可知，EGCG能通過及時清除自由基反應的啟動因子（O2－）來抑制和阻斷其損傷機制，同時增強了線粒體的氧化防御系統[19]，EGCG基本可以達到保護心肌線粒體免受同劑量ADR誘導的氧化損傷的作用[20]。

線粒體是ROS產生和造成損傷的主要部位[21]。為探討EGCG對ADR引起心肌損傷的保護作用機制，本實驗還重點關注了線粒體膜電位的變化情況。結果發現，線粒體受到攻擊可導致質子大量流返線粒體基質，使膜內負性減弱，致使線粒體膜電位降低，影響ATP合成；而線粒體膜電位降低不僅致使線粒體生物能衰竭，還會反作用于線粒體損傷，誘導線粒體釋放鈣離子等，同時膜電位的驟減也意味著細胞不可逆凋亡的開始[22-24]。盡管線粒體膜電位崩潰的因素眾多，但氧化應激反應在其中發揮著舉足輕重的作用[25]。與對照組相比，ADR損傷組小鼠的ROS水平顯著升高，小鼠線粒體膜電位出現顯著降低。由此可知，ADR處理能誘導氧化應激反應，對心肌線粒體產生了實質性損傷；而EGCG＋ADR組的ROS水平呈減弱趨勢，并且減少了ADR誘導的線粒體膜電位的下降，具有保護線粒體的作用。

綜上所述，EGCG對腫瘤細胞有顯著的誘導凋亡作用，從而達到抗腫瘤作用，并且與ADR一起使用能增強ADR的抗腫瘤作用。EGCG能抑制ADR引起心肌細胞損傷，其作用機制與提高線粒體抗氧化防御能力、抑制ROS的產生、提高線粒體膜電位、維護線粒體的正常形態和生理功能有關。

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Protective Effect of Epigallocatechin-3-gallate against Antitumor-Induced Myocardial Injury

NING Jiaming1, ZHANG Yansong1, YAO Yufei2, WANG Zhe1, LI Lu1, CHEN Jiajun1, LI Wenjuan1,*
(1. State Key Laboratory of Food Science and Technology, Nanchang University, Nanchang 330047, China; 2. Pneumology Department of China People’s Liberation Army No.94 Hospital, Nanchang 330000, China)

Objective: To examined the antitumor effect of epigallocatechin-3-gallate (EGCG), and to investigate the protective effect and potential mechanism of EGCG against myocardial injury triggered by the anticancer drug adriamycin (ADR). Methods: A S180 tumor-bearing mice model was established and the mice were randomly divided into four groups: control, ADR, EGCG and EGCG + ADR groups. Tumor and myocardial tissues were taken for the measurement of lactate dehydrogenase (LDH), creatine kinase (CK) and Mn-superoxide dismutase (Mn-SOD) activities using detection kits according to the manufacturer’s instructions. Meanwhile, apoptosis, reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial membrane potential level were measured by fl ow cytometry. Results: Compared with the control group, both EGCG and ADR could significantly increase apoptosis of tumor cells. The combination of EGCG and ADR was superior to either treatment alone. Moreover, the combined regimen could signifi cantly reduce LDH and CK activities in myocardial tissue. Compared with ADR alone, its combination with EGCG could signifi cantly increase Mn-SOD activity in myocardial tissue, reduce the production of ROS and ameliorate the loss of mitochondrial membrane potential. Conclusion: EGCG itself had anti-tumor effect, and could synergize with ADR. In addition, EGCG had protective effect against myocardial damage caused by ADR through improving the mitochondrial antioxidant defense capacity, ameliorating oxidative stress and maintaining △Ψmhomeostasis.

tumor; adriamycin (ADR); reactive oxygen species (ROS); epigallocatechin-3-gallate (EGCG)

10.7506/spkx1002-6630-201611031

Q946.841

A

1002-6630（2016）11-0180-05

寧佳鳴, 張妍淞, 姚于飛, 等. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯對抗腫瘤所致心肌損傷的保護作用[J]. 食品科學, 2016, 37(11): 180-184. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201611031. http://www.spkx.net.cn

NING Jiaming, ZHANG Yansong, YAO Yufei, et al. Protective effect of epigallocatechin-3-gallate against antitumorinduced myocardial injury[J]. Food Science, 2016, 37(11): 180-184. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/ spkx1002-6630-201611031. http://www.spkx.net.cn

2015-07-21

國家自然科學基金青年科學基金項目（31201326）；江西省科技廳自然科學基金項目（20132B AB214001）；

江西省教育廳青年科學基金項目（GJJ14217）；江西省科技特派團富民強縣工程項目

寧佳鳴（1994—），男，學士，研究方向為食品科學與工程。E-mail：394512955@qq.com

*通信作者：李文娟（1982—），女，副教授，博士，研究方向為食源性組分生物活性、功能食品與食品安全。E-mail：liwenjuan8211@y126.com