氨甲環(huán)酸在初次單側TKA圍手術期應用的有效性及安全性研究

安帥，樂國平，張明

(廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院關節(jié)骨病科，廣西 柳州　545000)

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氨甲環(huán)酸在初次單側TKA圍手術期應用的有效性及安全性研究

安帥，樂國平，張明*

(廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院關節(jié)骨病科，廣西 柳州545000)

目的通過對初次單側全膝關節(jié)表面置換(total knee arthroplasty，TKA)圍手術期應用氨甲環(huán)酸的臨床觀察，明確氨甲環(huán)酸是否既可減少圍手術期失血量而又不增加術后深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率。方法通過前瞻性隨機選擇初次單側TKA患者實驗組30 例，對照組30 例。兩組術后均按指南進行規(guī)范的抗凝治療，對術中失血量、術后引流量、深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的發(fā)生率進行組間兩兩比較。結果對照組術中失血量(58.3±20.3) mL，多于實驗組(54.5±15.1) mL，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.668)。對照組術后引流量(370.0±171.9) mL，多于實驗組(145.9±137.9) mL，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。對照組顯性失血量(428.3±177.7) mL，多于實驗組(200.5 ±136.4) mL，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。實驗組與對照組輸血人數及輸血比率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術后第1天實驗組Hb下降幅度較對照組術后第1天小，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028)；術后第3、5天實驗組和對照組Hb下降幅度差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者術后14 d、1個月、3個月均未發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓、肺栓塞和嚴重出血事件。結論初次單側全膝關節(jié)置換術圍手術期應用氨甲環(huán)酸，可有效控制術后失血量，降低輸血率，同時不增加術后DVT和PE的發(fā)生率。

氨甲環(huán)酸；全膝關節(jié)表面置換；血栓

隨著我國人口進一步的老齡化，人工全膝關節(jié)表面置換(total knee arthroplasty，TKA)被廣泛應用于老年膝關節(jié)退行性疾病的治療中。TKA是骨科大手術中血液丟失量較大的手術之一，大多數患者在術后需輸血來維持正常的生理功能。輸血技術的發(fā)展可以在一定程度上緩解因失血過多而增加的圍手術期風險，但由于現(xiàn)階段的輸血技術的條件限制及血液制品供應有限，并且輸血會帶來很多并發(fā)癥，如何在TKA控制輸血率同時保證患者安全度過圍手術期，成為關節(jié)外科醫(yī)生關注的熱點。本研究通過對初次單側TKA圍手術期患者應用氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)的臨床觀察，探討圍手術期使用TXA是否能減少圍手術期失血量而又不增加術后深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的發(fā)生率，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2015年1月至2016年4月在廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院完成初次單膝關節(jié)置換患者共60 例，隨機分配到實驗組和對照組各30 例。實驗組平均年齡(68.3±12.2) 歲，對照組(63.5±5.1) 歲。本研究經我院倫理專委會批準。

1.2入選及排除標準納入標準：a)所有患者均由同一主刀醫(yī)生完成；b)行單側、初次膝關節(jié)置換手術的患者；c)術前血紅蛋白110 g/L以上、血小板10×109/L以上、凝血功能正常；d)術前雙下肢靜脈血管彩超未見靜脈血栓。排除標準：a)既往明確發(fā)生過DVT、PE或有明顯動脈狹窄；b)術前D-二聚體大于正常高限3倍；c)有使用TXA的禁忌：包括房顫、支架植入術后、安置心臟起搏器；d)既往明確發(fā)生過心腦血管意外(包括腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌梗死)；e)凝血功能紊亂：包括凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長及國際標準化比值異常；f)明確的氨甲環(huán)酸或利伐沙班過敏；g)嚴重肝腎功能不全。

1.3研究方法通過前瞻性隨機(手術醫(yī)生、患者、麻醉醫(yī)師、數據搜集者均不知分組情況)通過電腦隨機法將入選患者分為實驗組和對照組，每組30 例，兩組術后均留置負壓引流管，術后48 h拔除；實驗組氨甲環(huán)酸給藥方式為靜脈+局部，對照組為局部注射生理鹽水，然后根據評價指標進行兩組間比較。單側TKA實驗組(30 例)：縫合皮膚前10 mg/kg TXA+250 mL生理鹽水靜脈使用+局部(1 000 mg TXA+50 mL生理鹽水關節(jié)囊局部注射)，術后6～12 h口服利伐沙班10 mg，以后每隔24 h使用，使用時間為3周，術后留置負壓引流管，術后48 h拔除；對照組B組(30 例)：縫合皮膚前50 mL生理鹽水關節(jié)囊局部注射，術后6～12 h口服利伐沙班10 mg，以后每隔24 h使用，使用時間為3周，術后留置負壓引流管，術后48 h拔除。

1.4觀察指標a)出血量：術中出血量、術后引流量以及總出血量；b)血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)及紅細胞壓積(hematocrit，Hct)：術前1 d和術后1、3、5 d的Hb、Hct值；c)輸血量：當血紅蛋白小于70 g/L時或者合并有貧血癥狀時予輸入成分血糾正血紅蛋白至80 g/L以上，分別記錄兩組輸血患者數量及輸血量；d)靜脈血栓發(fā)生率：包括出院前雙下肢靜脈彩超檢查確診的DVT及術后1個月、3個月雙下肢靜脈彩超檢查確診的DVT或通過門診及電話隨訪的癥狀性DVT和PE，若懷疑肺栓塞，則需行肺動脈造影確診；e)嚴重出血事件發(fā)生率：包括24 h內非手術導致Hb降低20 g/L或以上，需要輸2U或更多的紅細胞，1個或以上重要部位出血：包括顱內、脊柱內、眼內、伴筋膜室綜合征的肌肉內、心包和腹膜后，再次手術干預的手術部位出血，致死性出血；f)臨床相關非大出血發(fā)生率：包括鼻衄(需要看醫(yī)生、干預或持續(xù)時間超過5 min)、胃腸道出血、血尿、淤血或瘀斑(較通常術后出血量大)、血腫(手術傷口處出血明顯)、咯血。

1.6統(tǒng)計學方法用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行相關指標數據分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用范圍和中位數表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗；檢驗水準a值取雙側0.05。

2　結　　果

2.1兩組患者術前一般資料比較兩組患者的性別、年齡、身高、體重、術前血紅蛋白、術前HCT的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組止血帶時間的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者一般資料比較±s)

2.2失血量及輸血的比較對照組術中失血量大于試驗組，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.668)。對照組術后引流量、顯性失血量均大于試驗組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010、P=0.01)。實驗組與對照組輸血人數(P=0.01)及輸血量差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。

2.3血紅蛋白下降幅度的比較實驗組和對照組術后第1、3、5天Hb都呈下降趨勢，但術后第1天實驗組Hb下降幅度較對照組術后第1天小，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028)；術后第3、5天實驗組和對照組Hb下降幅度差異無統(tǒng)計學意義。

表2　兩組患者失血量及術后輸血量的比較±s，mL)

2.4并發(fā)癥的比較兩組患者術后14 d、1個月、3個月均未發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓、肺栓塞和嚴重出血事件。

表3　兩組患者術后Hb下降幅度的比較±s，g/L)

3　討　　論

全膝關節(jié)表面置換術是目前治愈骨關節(jié)炎的最終途徑，但術后失血過多是手術常見并發(fā)癥之一。TKA圍手術期間通常有1 450～1 790 mL血液丟失，有10%～38%的患者需要輸血[1]。如何減少關節(jié)置換術后失血量而不增加術后深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率，是迫切需要解決的國內難題。目前對于氨甲環(huán)酸于初次TKA應用的有效性及安全性雖仍有爭議，但絕大多數文獻已證明其于初次單側TKA中的應用是安全有效的。大量文獻證實氨甲環(huán)酸能夠有效減少初次單側TKA圍手術期及輸血且不增加術后深靜脈血栓及肺栓塞發(fā)生風險[2-4]。

3.1氨甲環(huán)酸減少TKA圍手術期失血量的機制在TKA中應用止血帶或靜脈閉塞使纖溶活性高于健側肢體基礎水平的好幾倍，纖溶系統(tǒng)的加速是由于組織型纖溶酶原激活劑從缺氧或靜脈擴張釋放，這是合乎邏輯的假設。止血帶充氣期間，這種局部現(xiàn)象是對血管血栓形成的一種保護機制，它也很可能過度纖溶增加出血量。一些最近發(fā)表的研究結果也支持這個理論：抗纖溶藥物的使用能夠有效的減少失血[5]。

氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，其結構與賴氨酸類似，和纖溶酶原的賴氨酸結合位點有高親和性，能競爭性阻抑纖溶酶原在纖維蛋白上的吸附，從而阻斷含有賴氨酸殘基的纖維蛋白與纖溶酶重鏈間的相互作用，導致纖溶酶雖然能繼續(xù)形成，但不能與纖維蛋白或纖維蛋白單體結合，阻止纖溶酶將纖維蛋白降解，從而達到止血作用[6-7]。

3.2氨甲環(huán)酸在TKA圍手術期的使用的方式多樣化氨甲環(huán)酸的使用方式目前還不統(tǒng)一。謝錦偉等[8]研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸在人工關節(jié)置換術中主要有靜脈、局部及口服三種使用方式，目前已初步證實靜脈使用氨甲環(huán)酸在初次人工關節(jié)置換術中是有效、安全的；局部使用氨甲環(huán)酸的有效性與安全性尚存在爭議；口服使用氨甲環(huán)酸的效果尚不肯定。同時他們得出一個結論是人工關節(jié)置換術中靜脈使用氨甲環(huán)酸可有效降低手術失血量與輸血率，同時并不增加靜脈血栓發(fā)生風險。Wong等[9]報道了靜脈聯(lián)合局部使用氨甲環(huán)酸的方法，報道認為此方法不僅能有效減少圍術期輸血率，同時能減輕術后關節(jié)腫脹疼痛，利于康復鍛煉。本文的研究也證實靜脈+局部聯(lián)合應用氨甲環(huán)酸能夠減少圍手術期的失血量及輸血率且沒有增加靜脈血栓的發(fā)生。Alshryda等[10]的研究進一步證實在TKA中靜脈聯(lián)合局部使用氨甲環(huán)酸的效果優(yōu)于單純靜脈使用。

口服氨甲環(huán)酸在關節(jié)置換術中的應用研究較少。Irwin等[11]納入3 000 例患者的一項回顧性研究指出在全髖關節(jié)置換術與全膝關節(jié)置換術中，口服氨甲環(huán)酸(25 mg/kg)比靜脈使用(15 mg/kg)有更低的輸血風險，兩者的術后并發(fā)癥沒有差異，且口服可降低患者經濟負擔，但目前暫無高質量的前瞻性研究來證實，療效并不確定。

同時國外文獻認為氨甲環(huán)酸止血的效果和使用方法、劑量、次數等有重要關系。使用劑量越大，使用次數越多，其發(fā)揮止血作用的持續(xù)時間越長，止血效果越好，患者圍手術期的出血越少，輸血的風險越低。但由于其抑制纖維蛋白溶解反應的特點，隨著使用劑量或使用次數增加，患者發(fā)生VTE的風險將隨之增加[12]。

如何使用氨甲環(huán)酸，什么標準，由于目前國內還缺少大樣本、多中心的隨機對照研究數據，目前尚存在一定的爭論，但隨著近幾年來的數據積累，不久應該有一個相對規(guī)范的應用指南。

3.3氨甲環(huán)酸在TKA圍手術期應用的安全性血栓栓塞并發(fā)癥的風險是骨科大手術的一個巨大威脅。雖然術后預防性抗凝從根本上降低發(fā)病率，DVT及其栓塞后遺癥仍然是圍手術期并發(fā)癥和死亡的主要原因[4]。

Gillette等[13]回顧性分析了2 046 例初次THA和TKA，術中靜脈給予氨甲環(huán)酸，術后給予常規(guī)抗凝藥物如華法林等，結果發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸并未增加DVT、PE發(fā)生的風險。目前的循證醫(yī)學證據也證實：在全膝關節(jié)置換圍手術期按10～20 mg/kg靜脈應用氨甲環(huán)酸無論是單次還是術后重復給藥均不會增加靜脈血栓栓塞形成的風險[14]。

本研究在術前常規(guī)行雙下肢靜脈彩超，術后麻醉清醒后立即指導患者行踝泵練習(每次持續(xù)3～5 s，每日500次)及氣壓治療，根據《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[15]推薦常規(guī)使用抗凝血藥物的起始時間在術后12 h口服利伐沙班10 mg，持續(xù)2周，術后第2天下地行功能鍛煉，所納入的60 例患者在術后14 d、術后1個月、術后3個月均未出現(xiàn)PE、DVT。

本研究通過靜脈+局部聯(lián)合運用氨甲環(huán)酸(止血藥物)減少人工膝關節(jié)置換圍手術期失血量和輸血率，不但可以減輕患者經濟壓力，最重要的是可以節(jié)約寶貴的血液資源，減少輸血給患者帶來的風險且不增加PE、DVT的發(fā)生率，同時為制定規(guī)范的人工關節(jié)置換圍手術期用藥指南提供依據。

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The Efficacy and Safety of Tranexamic Acid to Reduce Blood Loss of Total Knee Arthroplasty

An Shuai，Le Guoping，Zhang Ming

(Department of Joint and Bone Disease，4th Hospital of Guangxi Medical University，Liuzhou545000，China)

ObjectiveThe total knee arthroplasty(TKA) peri-operative application of Tranexamic Acid，clear Tranexamic Acid can reduce perioperative blood loss without increasing postoperative deep vein thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE).MethodsIn a prospective，randomly selected primary unilateral TKA patients in experimental group in 30 cases and 30 cases in the control group.Two groups were treated according to the guidelines for anticoagulant therapy，the intraoperative blood loss，postoperative drainage，deep vein thrombosis(DVT)，pulmonary embolism(PE) prevalence rate were compared between the two groupsResultsIn the control group，intraoperative blood loss(58.3±20.3) mL，more than the experimental group(54.5±15.1) mL，there was no statistically significant difference(P=0.668).The control group has postoperative drainage of (370±171.9) mL，which was more than the experimental group(145.9±137.9) mL，the difference was statistically significant(P=0.01).The control group had a blood loss of (428.3±177.7) mL，which was more than the experimental group(200.5 ±136.4) mL.The difference was statistically significant(P=0.01).The experimental group and the control group of blood transfusion and transfusion rate difference was statistically significant(P<0.05).The first day after operation，the experiment group HB decreased compared with the control group.The difference was statistically significant(P=0.028).3、5 days after operation，Hb decrease between the groups had no statistical significance.was no lower extremity deep vein thrombosis，pulmonary embolism and serious bleeding events were not found 14 days，1 month，3 months after operation.ConclusionPrimary unilateral total knee arthroplasty in the peri-operative application of tranexamic acid，can effectively control postoperative blood loss，reduce blood transfusion rate，also does not increase postoperative DVT and PE.

tranexamic acid；TKA；thrombosis

1008-5572(2016)10-0888-04

R687.4+2

B

2016-06-17

安帥(1989- )，男，研究生在讀，廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院關節(jié)骨病科，545000。