資癸女貞膠囊治療復發性流產的療效觀察

李嘉音　李揚璐　阮祥燕*　李玉林　劉敏如

(1. 吉林大學基礎醫學院病理生物學教育部重點實驗室，長春 130012；2.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026；3. 成都中醫藥大學婦科教研室， 成都 610075)

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· 臨床研究 ·

資癸女貞膠囊治療復發性流產的療效觀察

李嘉音1李揚璐2阮祥燕2*李玉林1劉敏如3

(1. 吉林大學基礎醫學院病理生物學教育部重點實驗室，長春 130012；2.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026；3. 成都中醫藥大學婦科教研室， 成都 610075)

目的觀察資癸女貞膠囊對復發性流產的療效。方法76例復發性流產患者采用數字表法隨機分為研究組(n=45)和對照組(n=31)。對照組單純應用雌二醇貼片，研究組聯合雌二醇貼片和資癸女貞膠囊，治療3個月期間監測排卵后子宮內膜螺旋動脈血流搏動指數、阻力指數、子宮內膜厚度及類型、黃體期孕酮和雌二醇濃度，隨訪1年后的妊娠和活產情況。結果研究組子宮內膜厚度顯著高于對照組(P<0.05)，A型內膜數目明顯增多(P<0.05)，排卵日子宮內膜血流搏動指數和阻力指數顯著低于對照組(P<0.05)；1年后隨訪，研究組臨床妊娠率和活產率顯著高于對照組(P<0.05)。 結論雌二醇貼片聯合資癸女貞膠囊可顯著改善復發性流產患者的子宮內膜血供，優化內膜厚度和類型，改善黃體功能，提高子宮內膜容受性，提高這類患者的臨床妊娠率和活產率，為復發性流產的治療提供了新途徑。

復發性流產； 資癸女貞膠囊；子宮內膜容受性；臨床妊娠率；活產率

復發性流產(recurrent spontaneous abortion, RSA)一直是生殖內分泌領域的難題。美國生殖醫學學會對RSA的定義是2次或2次以上妊娠失敗[1]，我國將同一性伴侶連續發生3次或3次以上的自然流產稱為復發性流產，但大多數專家認為，連續發生2次流產即應重視并予評估，因其再次出現流產的風險與3次者相近[2]。臨床上采用促排卵和輔助生育技術可使RSA患者成功妊娠后，再次流產的風險依然很高。研究[3]顯示，超過50%的復發性流產難以找到病因，隨著染色體正常的自然流產增多，胚胎與內膜相互“對話”的過程即子宮內膜容受性越來越受到關注。目前西醫提高子宮內膜容受性的方法多為激素治療、應用促腎上腺激素釋放激素激動劑等，但療效較為局限[4]。本研究發揮傳統中藥的特點，采用半水合雌二醇貼片聯合資癸女貞膠囊，觀察該療法對復發性流產患者的影響。

1　研究對象與方法

1.1研究對象

選取2015年1月至2015年5月在首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的復發性流產患者76例。采用數字表法隨機分為研究組(45例)和對照組(31例)。所有入組參加研究者均充分知情同意，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2入選和排除標準

1)入選標準：①年齡20～40歲、有生育要求的婦女；②復發性流產診斷標準：同一性伴侶連續發生3次或3次以上的自然流產稱為復發性流產[2]；③男方精液正常；④子宮輸卵管造影、盆腔超聲確定無生殖器官解剖結構異常。

2)排除標準：①無生育要求患者；②原發性卵巢功能不全、卵巢囊腫、高泌乳素血癥、甲狀腺功能障礙、腎上腺疾病、宮頸機能不全等。

1.3研究方法

對照組：于月經第8～10天開始使用半水合雌二醇貼片(松奇，生產企業：LTS Lohmann Therapie-Systeme AG，批準文號：H20080257)2片/周。排卵后測子宮內膜厚度，如≥8mm則停用雌二醇貼片，如<8mm則繼續應用，同時給予地屈孕酮10mg/d，連服14 d后測定血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)>10 IU/L則診斷為生化妊娠，停用雌二醇貼片，繼續服用地屈孕酮至妊娠12周。

研究組：在對照組基礎上，月經第一天加用資癸女貞膠囊(生產企業：漢生堂藥業有限公司(香港)，國食健字J20050023)，每次3粒，每天3次，確認生化妊娠后停服，其余同對照組。

月經第8～10天開始隔日進行陰道B超監測卵泡發育，監測到優勢卵泡(≥18mm)消失當日為排卵日。測定排卵日子宮內膜厚度、類型、子宮動脈血流搏動指數(pulsation index, PI)和阻力指數(resistance index，RI)；排卵后7～8 d測黃體期孕酮(progesterone, P)和雌二醇(estradiol, E2)濃度;連續監測3個周期，隨訪1年后患者的妊娠和活產情況。

1.4子宮內膜厚度及類型的監測方法

子宮內膜厚度：子宮矢狀剖面上子宮內膜壁與肌壁之間最大距離即為子宮內膜厚度。

子宮內膜形態：指內膜與基層相對回聲狀態的分型,臨床上多采用Gonen[5]分型標準:

A型：三線型或多層子宮內膜,外層和中部強回聲,內層低回聲或暗區,宮腔中線回聲明顯;

B型：弱三線型,中部孤立回聲,宮腔中線回聲不明顯;

C型：均值強回聲,無宮腔中線回聲。

1.5妊娠的確定

妊娠6～7周B超檢查發現胎心管搏動為臨床妊娠。

1.6統計學方法

2　結果

2.1研究對象的一般情況

治療前對研究組和對照組的基本情況進行比較，兩組患者的年齡、體質量指數(body mass index, BMI)及早卵泡期的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteotropic hormone, LH)、E2、T質量濃度差異均無統計學意義(P>0.05)，說明治療前兩組各指標基線水平均衡，具有可比性。詳見表1。

2.2兩組患者治療前后子宮內膜厚度及類型

治療前后測量排卵日兩組患者的子宮內膜厚度及類型，差異均無統計學意義(P>0.05)，說明治療前兩組患者該指標基線水平一致。治療后，研究組A型內膜占66.7%(30/45)，顯著高于對照組(38.7%)，治療后內膜厚度研究組高于對照組，組間和治療前后無交互作用(P>0.05)，組間和治療前后差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1　2組患者一般情況的比較

表2　2組患者治療前后排卵日子宮內膜厚度及類型的比較

P(group),P(time×group) andP(time) of endometrial thickness were obtained by repeated measures ANOVA.

2.3治療后排卵日子宮內膜螺旋動脈血流和黃體功能的評估

治療后測量排卵日子宮內膜螺旋動脈血流RI及PI，研究組上述兩項指標顯著低于對照組(P<0.05)。研究組黃體期E2和P均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3　2組患者治療后排卵日子宮內膜螺旋動脈RI、PI和黃體期激素濃度的比較

RI：resistance index; PI: pulsation index; E2: estradiol; P: progesterone.

2.4兩組患者治療后臨床妊娠的情況

截至2016年5月30日，電話隨訪到67例患者，其中研究組隨訪到40例(失訪5例)，對照組隨訪到27例(失訪4例)，共9例失訪，總失訪率11.8%(9/76)，研究組有30名妊娠，對照組有13名妊娠。研究組妊娠率顯著高于對照組(P<0.05)。

表4　2組患者臨床妊娠情況的比較

2.5兩組患者活產的情況

截至2016年5月30日，電話隨訪妊娠患者，研究組30例妊娠患者中有24例活產，活產率80%(24/30),對照組13例妊娠患者中有5例活產，活產率38.5%(5/13)。研究組活產率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5　2組患者活產率的比較

3　討論

復發性流產是育齡期婦女的常見疾病，據美國生殖醫學會委員會[6]意見，發生2次或2次以上流產的患者約占生育期婦女的5%，而3次或3次以上者約占1%。2016年由中華醫學會婦產科學分會發表的專家共識[7]中指出，RSA的復發風險隨著流產次數的增加而上升，既往自然流產史是導致后續妊娠失敗的獨立危險因素，曾有3次以上連續自然流產史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%。

RSA的病因復雜，包括染色體異常、免疫學因素、內分泌(黃體功能缺乏或糖尿病)因素、解剖學因素、血栓、感染、吸煙或咖啡因等[8]，而以上因素只能解釋不到50%的RSA，目前越來越多的學者傾向于用子宮內膜容受性解釋原因不明的RSA[9]。

生理情況下，排卵后7～10 d是子宮內膜容許受精卵植入的短暫時期，稱為“植入窗”[10]。目前臨床上評估子宮內膜容受性最常用的是經陰道超聲監測內膜厚度、形態及內膜血流。但單個超聲參數預測子宮內膜容受性的意義并不大。一般認為，A型子宮內膜著床率明顯高于B、C型;在取卵日、移植日子宮內膜呈三線征者,妊娠率高[11]。

西醫改善子宮內膜容受性的方法主要是，對促排卵后或其他疾病引起的內膜過薄的患者應用改善子宮內膜血流的藥物，如小劑量阿司匹林、口服雌激素或經皮注射雌激素、促性腺激素釋放激素激動劑、生長激素、西地那非、粒細胞集落刺激因子、維生素E等，單獨或聯合使用，以增加子宮內膜厚度和(或)促進子宮內膜的血流供應[12-15]。以上方法對于某些“頑癥”患者，改善子宮內膜容受性療效有限，部分藥物的療效尚不確切。本實驗對于治療不明原因的復發性流產，雌二醇貼片聯合資癸女貞膠囊表現出良好的作用。

傳統醫學并無針對“子宮內膜容受性”的描述，但現代中醫根據內膜容受性的特點，結合中醫中“腎藏精，主生殖”“胞絡者，系于腎”，“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”等理論，認為女性生殖過程主要以“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸功能平衡協調相關,而其中又以“腎”為主導，腎與胞宮相系，故腎的失常可引起胞宮容物失常；而天癸是“腎主生殖”的精微物質，“天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，腎精虧少，必然會導致天癸的缺乏，故而引起不孕的發生。另女子“以血為本，以氣未用”，“血足則子宮易于容物”，使得氣血盈虧也受到醫家的重視。故中醫理論多從“腎”論治，治療以補腎為主，輔以益氣、補血、活血之法，使腎氣充盛，形合而有子[16-17]。

資癸女貞膠囊以女貞子、淫羊藿、桑椹、玉竹、西洋參、阿膠、覆盆子、黑大豆、槐花、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉(發酵蟲草菌粉Cs-4)等為主要成分。趙丕文等[18]用小鼠子宮增重法檢測藥物的雌激素活性，發現淫羊藿誘導的子宮增重效應顯著高于溶劑對照組，菟絲子可提高血清雌激素濃度，與本實驗研究中資癸女貞膠囊顯著增厚子宮內膜、提高黃體期E2濃度一致。女貞子為清熱涼血安胎之品，可避免孕后陰道出血[16]。阿膠有補血、止血、滋陰潤燥之功，有研究[19]用阿膠(30g/d)治療顯示可改善子宮內膜血供，治療后內膜厚度較對照組明顯增加，與本實驗中治療后PI、RI降低一致。西洋參的主要成分人參皂苷也可通過與雌激素受體結合而發揮雌激素活性[20]。

綜上所述，資癸女貞膠囊可改善子宮內膜血供、優化子宮內膜厚度和形態，從而改善子宮內膜容受性，顯著提高臨床妊娠率和流產率，為解決不明原因的反復流產提供了一條新途徑。

[1] Practice committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion[J]. Fertil Steril， 2013，99(1):63.

[2]謝幸,茍文麗. 婦產科學[M].8版. 北京：人民衛生出版社, 2013:49.

[3]Li T C, Tuckerman E M, Laird S M. Endometrial factors in recurrent miscarriage[J]. Hum Reprod Update, 2002， 8(1):43-52.

[4]俞凌，王淑芳，葉明俠，等. 薄型子宮內膜治療新進展[J]. 國際生殖健康/計劃生育雜志, 2016, 35(2): 165-169.

[5]Gonen Y, Casper R F. Prediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization (IVF)[J]. J In Vitro Pert Embryo Transf, 1990, 7(3): 146-152.

[6]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion[J]. Fertil Steril, 2012, 98(5):1103-1011.

[7]中華醫學會婦產科學分會產科學組. 復發性流產診治的專家共識[J]. 中華婦產科雜志, 2016, 51(1): 3-9.

[8]Stephenson M, Kutteh W. Evaluation and management of recurrent early pregnancy loss[J]. Clin Obstet Gynecol, 2007, 50 (1): 132-145.

[9]Patel B G, Lessey B A. Clinical assessment and management of the endometrium in recurrent early pregnancy loss[J]. Semin Reprod Med, 2011,29(6):491-506.

[10]李揚璐，阮祥燕，Alfred O. Mueck. 多囊卵巢綜合征對妊娠結局的影響研究進展[J]. 首都醫科大學學報, 2016, 37(4): 449-453.

[11]Jarvela I Y, Sladkevicius P, Kelly S, et al. Evaluation of endometrial receptivity during in-vitro fertilization using three-dimensional power Doppler ultrasound[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2005, 26(7): 765-769.

[12]Lebovitz O, Orvieto R. Treating patients with“thin”endometrium-an ongoing challenge[J]．Gynecol Endocrinol, 2014, 30(6): 409-414．

[13]Depalo R，Jayakrishan K，Garruti G，et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in in vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET)[J]. Reprod Biol Endocrinol，2012(10): 26.

[14]Teh W T，Stern C，Chander S, et al. The impact of uterine radiation on subsequent fertility and pregnancy outcomes[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014: 482968.

[15]Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, et al. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009,(1):CD004734.

[16]沈華，韓麗娟，張文紅. 復發性流產的中醫治療進展[J]. 世界中西醫結合雜志, 2014, 9(6): 674-676.

[17]陳瑞雪，趙雙俏，方慶霞，等. 中醫治療復發性流產的辨證論治[J]. 中國臨床醫生雜志, 2016, 44(5): 7-8.

[18]趙丕文，王大偉，王玲巧，等． 用小鼠子宮增重法篩選淫羊藿等10種中藥雌激素樣作用的實驗研究[J]. 北京中醫藥大學學報, 2003, 29(10): 686-689．

[19]蘇念軍，李冰，王芳，等. 阿膠對誘導排卵周期子宮內膜容受性的作用[J].熱帶醫學雜志, 2009, 9(2): 155-157.

[20]吳冬梅，宋巖峰. 人參皂苷治療婦產科疾病研究金吒[J]. 中國婦幼健康研究, 2007,18(3): 240-242.

編輯陳瑞芳

， E-mail：ruanxiangyan@163.com

Effects of Zi Gui Nv Zhen capsule on recurrent spontaneous abortion

Li Jiayin1, Li Yanglu2, Ruan Xiangyan2*, Li Yulin1, Liu Minru3

(1.TheKeyLaboratoryofPathobiology,MinistryofEducation,CollegeofBasicMedicalSciences,JinlinUniversity,Changchun130012,China; 2.DepartmentofGynecologicalEndocrinology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 3.TeachingandResearchSectionofDepartmentofGynecology，ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China)

ObjectiveTo observe the effects of Zi Gui Nv Zhen capsule on recurrent spontaneous abortion (RSA). MethodsSeventy-six RSA patients were divided into study group (n=45) and control group(n=31) randomly. The patients in the study group were treated with estradiol hemihydrates patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsules, and the those in control group were treated with estradiol hemihydrate patches alone. Both groups were treated for 3 cycles. The endometrium thickness and type, the pulsation index (PI) and resistance index (RI) of uterine helicine artery blood flow after ovulation were monitored, serum estradiol and progesterone were detected in luteal phase. The clinical pregnancy rate and live birth rate were followed up. ResultsAfter treatment for 3 cycles, the study group obtained more type A endometrium, lower PI and RI significantly, and the endometrium thickness in study group increases more than that in control group significantly. After one year, the study group obtained higher clinical pregnancy rate and live birth rate significantly. ConclusionEstradiol hemihydrate patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsule can improve the endometrial blood flow and corpus luteum function, optimize the type of endometrium in RSA patients, improve the endometrium receptivity, and increase their pregnancy rate and live birth rate. It indicates that Estradiol hemihydrate patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsule provide new treatment method for RSA patients.

recurrent spontaneous abortion; Zi Gui Nv Zhen capsule; endometrium receptivity; clinical pregnancy rate; livebirth rate

首都臨床特色應用研究與成果推廣(Z161100000516143)，首都衛生發展科研專項項目(2016-2-2113)，北京市衛生系統高層次衛生技術人才(學科帶頭人)(2014-2-016)。This study was supported by Capital Characteristic Clinic Project of China(Z161100000516143); Beijing Capital Foundation for Medical Science Development and Research(2016-2-2113); Beijing Municipality Health Technology High-Level Talent (2014-2-016).

時間：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.022.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.025]

R 714.21

2016-09-09)