沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤*

章志學肖牛明肖曉芳

沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤*

章志學①肖牛明①肖曉芳①

目的：觀察并研究沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤的臨床療效。方法：選取2013年7月-2015年6月本院接診的復發難治多發性骨髓瘤患者50例，按照隨機數字表法分為對照組（硼替佐米聯合地塞米松）與觀察組（沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松），各25例，對比兩組的治療效果和安全性。結果：觀察組治療總有效率為84.00%，與對照組相比差異無統計學意義（χ2=2.58，P＞0.05）；觀察組不良反應發生率為12.00%，較對照組相對更低，差異有統計學意義（χ2=4.32，P＜0.05），對所有不良反應患者進行對癥處理后均恢復良好；觀察組腎功能恢復時間和治療時間分別為（18.49±3.20）、（32.19±6.59）d，均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（t=14.58、18.90，P＜0.05）；觀察組醫療費用明顯低于對照組（t=13.16，P＜0.05）。結論：沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤臨床效果確切，可顯著改善患者的有關癥狀，且在治療過程中不會發生明顯的不良反應，安全性高，醫療費用相對更低，具備臨床上推廣應用的意義與價值。

沙利度胺； 環磷酰胺； 地塞米松； 復發難治多發性骨髓瘤

First-author’s address：The People’s Hospital of J i’an City， J i’an 343000，China

多發性骨髓瘤屬于臨床上較為常見的惡性漿細胞瘤疾病，雖然到目前為止，已有多種新型藥物被研制開發并投入到臨床治療中，且自體干細胞移植在臨床治療中的應用也日益受到重視［1］。但在臨床實際工作中，多發性骨髓瘤患者中有很大一部分仍無法根治，對患者的生活質量產生嚴重不利影響。近年來已經開展了多項關于復發難治多發性骨髓瘤有效治療方法的臨床研究，硼替佐米的療效較確切，但因費用昂貴在臨床上的應用受到限制。在很多研究顯示沙利度胺在多發性骨髓瘤臨床治療中有一定的優越性［2-3］，其療效明顯優于以往所采用的傳統療法。鑒于此，本研究通過隨機對照試驗，分析沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤的臨床效果，旨在為臨床工作提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年7月-2015年10月本院收治的50例復發難治多發性骨髓瘤患者進行研究，所有患者均符合《血液病診斷及療效標準》中關于多發性骨髓瘤的確診標準，無誤診病例。排除標準：（1）合并心肺、肝腎等重要臟器損傷的患者；（2）在治療前檢出為2級及以上周圍神經病變的患者；（3）對本次研究內容完全知情且自愿參與［4］。按照完全隨機數字表法，將入選對象分為觀察組與對照組，各25例，觀察組中男15例，女10例，年齡27～74歲，平均（43.69±3.52）歲，初次接受治療者18例，復發、難治者7例。對照組中，男性13例，女12例，年齡28～76歲，平均（45.38±5.59）歲，初次接受治療者16例，復發、難治者9例。兩組年齡、性別、治療次數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。入選患者均對本研究內容充分知情，且均自愿簽署知情同意書后入組，符合倫理學要求。

1.2方法 兩組患者入院后均常規予以利尿、積極預防感染、輸血等治療。對照組在此治療基礎上予以硼替佐米與地塞米松聯合治療，即：硼替佐米

1.3mg/m2，每隔3天進行一次靜脈注射，地塞米松所用劑量為40 mg/d，給藥頻率同硼替佐米，予以靜滴或口服給藥。同時每月進行一次帕米磷酸二鈉注射液靜脈注射進行輔助治療。

觀察組在常規治療的基礎上加用沙利度胺、環磷酰胺與地塞米松聯合治療，即在患者入院后，予以環磷酰胺200 mg/d+地塞米松40 mg/d靜滴，連續治療4 d；停用4 d后再地塞米松40 mg/d連續治療4 d，同時予以100 mg/d沙利度胺口服治療，在此過程中可根據患者癥狀逐漸加大沙利度胺的口服藥物用量，最大劑量不超過200 mg/d，連用28 d。當中性粒細胞偏低（NEC＜1×109/L）時則應予以升白細胞治療。

在整個治療過程中，所有患者均遵醫囑服用小劑量阿司匹林治療，以便有效預防深靜脈血栓。1.3 觀察指標 參照文獻［5-6］對兩組的臨床療效加以判定，將療效劃分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和無變化（NC）。在治療過程中每隔5～7天進行一次檢查，檢查項目包括血常規、肝腎功能、免疫球蛋白等指標，同時注意觀察兩組患者在治療過程中的不良反應發生情況，并統計兩組患者的腎功能恢復時間和治療時間。

1.4統計學方法 所有數據統計無誤后進行匯總并輸入計算機，采用SPSS 17.0作為統計學分析軟件，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床療效對比 觀察組治療總有效率與對照組相比，差異無統計學意義（χ2=2.58，P＞0.05），見表1。

表1　兩組臨床療效比較 例（%）

2.2兩組不良反應發生情況對比 觀察組不良反應發生率較對照組相對更低，差異有統計學意義（χ2=9.30，P＜0.05），見表2。

表2　兩組不良反應發生情況對比 例（%）

2.3兩組腎功能恢復時間和治療時間對比 觀察組腎功能恢復時間、治療時間以及醫療費用均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3　兩組腎功能恢復時間和治療時間比較（±s）

表3　兩組腎功能恢復時間和治療時間比較（±s）

醫療費用（元）觀察組（n=25）18.49±3.2032.19±6.594632.19±583.59對照組（n=25）27.95±5.4351.32±7.927934.32±609.92 t值14.5818.9013.16 P值＜0.05＜0.05＜0.05組別腎功能恢復時間（d）治療時間（d）

3 討論

就現階段的形勢而言，多發性骨髓瘤仍舊是一種較為常見的、治愈難度大的血液系統惡性腫瘤，雖然說傳統療法中的化療可以在 某種程度上控制病情進展，但患者的臨床癥狀在很長一段時間內無法得到緩解或改善，這一治療難點在復發或難治性多發性骨髓瘤方面體現更為明顯。分析更有效的化療方案，對于更好治療多發性骨髓瘤有積極意義。隨著科學技術的進展和醫療發展，多發性骨髓瘤的生物學特征也越來越被眾人熟知，蛋白酶體也受到重視。蛋白酶體是真核細胞中廣泛存在的一類物質，當蛋白酶體的正常生理作用紊亂則會導致腫瘤，故而有學者提出，對蛋白酶體加以抑制，更好調控蛋白合成，阻礙腫瘤細胞的生長與發展，最終導致惡性腫瘤細胞死亡［7-8］，可以獲得良好的腫瘤治療效果。沙利度胺與硼替佐米都是目前臨床上應用范圍較為廣泛的蛋白酶抑制性物質，均具有一定的免疫性，在復發難治多發性骨髓瘤的臨床治療中均取得一定成效。

本次研究通過對患者進行隨機對照多中心觀察研究，對比硼替佐米與沙利度胺在復發難治多發性骨髓瘤患者臨床治療中的效果，結果顯示，觀察組使用沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松進行治療后，總有效率與對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組中發生不良反應的患者數量明顯低于對照組，且觀察組的腎功能恢復時間、治療時間以及醫療費用均顯著低于對照組，組間對比差異均統計學意義（P＜0.05），與黃妙兒等［9］的研究結果基本一致，證實了沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松在復發難治多發性骨髓瘤臨床治療中的具體應用效果。本次研究中所用到的硼替佐米屬于人工合成類藥物，是一種較為常見的蛋白酶體競爭性抑制劑，該藥物對于蛋白酶體的特異性強，能夠有效抑制骨髓瘤細胞中的NF-κB激活，有效抑制骨髓瘤細胞中相關增殖基因的表達抑制，同時還可以抑制白介素的表達，為骨髓瘤細胞的凋亡和病情康復創造有利條件［10］。有學者通過多中心試驗發現，硼替佐米治療復發難治多發性骨髓瘤的效果令人滿意，總生存時間為（16.59±3.29）個月，且治療有效率為89.50%，均明顯高出預期值［11］。但在實際臨床應用中，有部分研究認為硼替佐米治療多發性骨髓瘤的安全性有待商榷，有部分患者在接受硼替佐米治療的過程中出現了深靜脈血栓，預后受到影響，推斷可能由于該藥物與阿司匹林相互作用所致導致深靜脈血栓的發生風險變大所致［12］。研究更為安全有效的治療藥物，促進患者的病情康復，降低不良反應或并發癥發生率，促進預后改善，對于復發難治多發性骨髓瘤患者而言有積極意義。

對多發性骨髓瘤患者的臨床資料進行分析不難發現，此類患者最為明顯的特征就是漿細胞會發生惡性增殖作用而導致大量單抗蛋白的產生，且患者發生腎功能不全的幾率為23%。有研究認為，在初次就診時，多發性骨髓瘤患者中至少有1/3的患者存在肌酐偏高現象，且在治療過程當中也有至少1/4的患者出現腎功能不全或損傷［13］。從傳統意義上來講，腎功能受損就等同于患者的預后不佳。而應用沙利度胺治療復發難治多發性骨髓瘤腎功能損害中可不用減少劑量，不僅能夠取得滿意療效，且患者的預后相對更優，臨床應用價值高。沙利度胺屬于首批應用于臨床治療中的免疫調節類藥物，其在復發難治多發性骨髓瘤臨床治療中的功效是肯定的。該藥物抗腫瘤的作用機制可能為：通過抑制白細胞介素等炎性細胞因子的活性分泌，抗血管新生，同時對細胞表面的分子分布情況進行調節，進而有效刺激NK細胞而發揮出良好的抗腫瘤治療作用［14］。觀察組所使用的化療方案屬于一種毒性低、效果優良的優質化療方案，對于存在自體移植禁忌證的患者有積極作用，可以明顯改善其生存質量，延長存活時間。在臨床經驗中，雖然治療過程中真正完全緩解的患者數量少，但復發難治多發性骨髓瘤患者的實際2年存活率高達65%。藥代動力學研究結果表明，沙利度胺的整個代謝過程并不經過腎臟［15］，故而對于存在腎功能不全的患者并不需要刻意下調用量，適應證較為廣泛。但現階段臨床上仍較缺乏關于沙利度胺化療方案對于患者腎功能的影響研究。臨床研究結果認為，25例合并腎功能不全的復發難治多發性骨髓瘤患者在接受沙利度胺治療后，其中有75%的患者腎功能得以改善。本次研究顯示觀察組患者的腎功能恢復時間為（18.49±3.20）d，再次證實了沙利度胺的治療安全性。

另外還有研究報道指出，對于應用以順鉑為主、沙利度胺與地塞米松為輔的化療方案后，患者出現嚴重不良反應的情況，改為以沙利度胺為主的化療方案能顯著提升治療有效率。而傳統意義上以沙利度胺為主的化療方案治療過程中，約有7%患者死于藥物毒性或敗血癥等。本次研究中所采用的化療方案是在原有基礎上加以改進的，結果顯示效果滿意，且在治療過程中患者并未表現出明顯的嚴重不良反應，無中性粒細胞減少性敗血癥。另外，國外有部分報道認為，沙利度胺化療方案的不良反應嚴重程度與沙利度胺的使用量存在密切的正相關關系，且當用量在400～800 mg/d時，患者發生不良反應幾率高達40%。而本次研究中則將治療方案的沙利度胺使用量控制在200 mg/d以下，很好地確保了患者在治療過程中的安全性和有效性，效果確切。

綜上所述，沙利度胺聯合環磷酰胺與地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤的臨床效果確切，且有利于合并腎功能不全的復發難治多發性骨髓瘤患者腎功能恢復，安全性高，具備臨床推廣應用的價值與意義，需對這一療法引起重視。在后期治療工作中需進一步加強對患者的病情觀察和指標監測，避免出現由于中性粒細胞減少而導致敗血癥或感染而引發死亡，為復發難治多發性骨髓瘤患者的預后改善創造有利條件。

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Thalidomide Combined with Cyclophosphamide and Dexamethasone in the Treatment of Relapsed Refractory Multiple Myeloma

ZHANG Zhi-xue，X IAO Niu-ming，X IAO X iao-fang.//Medical Innovation of China，2016，13（29）：041-044

Objective：To observe and study the clinical efficacy of Thalidomide combined with Cyclophosphamide and Dexamethasone in the treatment of recurrent refractory multiple myeloma.Method：From July 2013 and 2015 June in our hospital admissions difficult Zhido hair myeloma patients 50 cases，they were randomly divided into the control group（Bortezomib combined with Dexamethasone） and the observation group（Thalidomide combined with Cyclophosphamide and Dexamethasone），25 cases in each group，clinical effects and safety of two groups were compared.Result：The total efficiency rate of the observation group was 84.00%，compared with the control group，there was no statistical significance（χ2=2.58，P＞0.05）.The adverse reaction rate of the observation group was 12.00%，compared with the control group，there was statistical significance（χ2=4.32，P＜0.05），all adverse reactions of patients were symptomatic treatment after a good recovery.The renal function recovery time and treatment time of the observation group were （18.49±3.20），（32.19±6.59）d，they were significantly lower than those of the control group（t=14.58，18.90，P＜0.05）.Medical cost of the observation group was lower than that of the control group（t=13.16，P＜0.05）.Conclusion：Thalidomide combined with Cyclophosphamide and Dexamethasonein the treatmeng of Relapsed refractory multiple myeloma have a clinical curative effect，can significantly improve the patient's symptoms，and in the course of treatment do not occur obvious adverse reaction，high security，with significance and value in clinical application.

Thalidomide； Cyclophosphamide； Dexamethasone； Relapsed refractory multiple myeloma

2015年江西省衛生廳科研計劃（普通）課題（20155064）

①江西省吉安市中心人民醫院 江西 吉安 343000

章志學

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.011

（2016-03-15） （本文編輯：程旭然）