皰疹樣天皰瘡3例并文獻復習

杜甜甜　楊寶琦　王廣進　周桂芝　劉　紅　張福仁

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皰疹樣天皰瘡3例并文獻復習

杜甜甜1，2楊寶琦1王廣進1周桂芝1劉紅1張福仁1

報道皰疹樣天皰瘡3例，其中男2例，女1例，平均年齡67歲；主要表現為全身皮膚紅斑、水皰。組織病理檢查示：表皮內水皰，真皮淺中層嗜酸粒細胞浸潤，直接免疫熒光表皮細胞間IgG沉積。 1例患者接受了間接免疫熒光檢查，抗天皰瘡抗體滴度為1:80，氨苯砜和糖皮質激素治療有效。

皰疹樣天皰瘡；氨苯砜；糖皮質激素

皰疹樣天皰瘡曾稱為嗜酸細胞海綿形成，是異于尋常型和落葉型天皰瘡且具有獨特規律性的天皰瘡亞型，1975年由Jablonska等首先命名。其臨床表現為環形或多環形紅斑，有針頭至綠豆大水皰，皰壁緊張，尼氏征陰性，偶有大皰及丘疹。黏膜損害偶見，皮損劇癢，類似皰疹樣皮炎。典型組織病理為表皮內水皰、海綿形成和嗜酸粒細胞浸潤。表皮內細胞間有IgG沉積，有低滴度循環抗表皮細胞間物質抗體。本病臨床相對少見，現將我院診療的3例皰疹樣天皰瘡進行分析。

1　臨床資料

例1，患者,男，65歲。因全身皮膚紅斑、丘疹、水皰伴明顯瘙癢4個月就診。曾按銀屑病治療，效果不佳，軀干部逐漸出現環形紅斑、粟粒大水皰，為求進一步診治來我院。既往糖尿病病史20年。家族中無類似病史。系統檢查未見異常。皮膚科查體：頭皮、頸部、軀干、四肢浸潤性環形紅斑、丘疹，背部可見粟粒大水皰、部分已破潰結痂(圖1a)，口腔黏膜未見損害。

組織病理示：表皮輕度角化過度，輕度棘細胞間水腫，小水皰形成，皰內見少許嗜中性粒細胞、嗜酸粒細胞，真皮淺中層以淺層為主血管周圍輕度嗜酸粒細胞、淋巴細胞浸潤。DIF：表皮細胞間IgG、IgM網狀沉積，C3、IgA陰性(圖1b、c)。結合臨床表現和組織病理檢查確診為皰疹樣天皰瘡。

治療：檢測HLA-B*13：01為陰性后，給予氨苯砜100 mg日1次；賽庚啶2 mg每晚1次口服；鹵米松軟膏外用。治療20天后復診，軀干、四肢浸潤性紅斑、丘疹明顯減少，水皰大部分已吸收結痂(圖1d)。目前仍在服藥治療中。

例2，患者，男，71歲。因全身皮膚泛發紅斑、水皰1個月伴劇癢就診。1個月前無明顯誘因雙下肢出現紅斑，于當地診所口服中藥治療，效果不佳，后紅斑漸增多，泛發全身，并出現大量水皰。按“皰疹樣天皰瘡”收入院。既往銀屑病病史2年。家族中無類似病史。系統檢查未見異常。皮膚科查體：頭皮見淡紅色丘疹、被覆灰白色鱗屑，可見束狀發；軀干、四肢泛發水腫性紅色斑片，邊緣可見綠豆至黃豆大張力性水皰(圖2a)，Nikolsky征陰性。

組織病理：表皮細胞水腫，較多嗜酸粒細胞移入，表皮內水皰形成，真皮淺層少許淋巴細胞浸潤。DIF：表皮細胞間IgG、C3網狀沉積，IgM、IgA陰性(圖2b、c)。結合臨床表現和組織病理檢查確診為皰疹樣天皰瘡。

治療：給予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注，潑尼松30 mg/d口服，治療17天后紅斑變淡，水皰干涸結痂，后糖皮質激素逐漸減量(相當于潑尼松量80 mg×17 d、65 mg×12 d、50 mg×4 d、40 mg×2 d)、環磷酰胺每周0.6 g、輔以碳酸鈣D3片及雷貝拉唑等補鈣、抑酸藥物治療。治療第35 d患者紅斑、水皰消失(圖2d)帶藥出院。出院后患者未定期復診，失訪。

圖11a:背部丘疹、水皰；1b:表皮輕度角化過度，水皰形成，真皮淺中層輕度嗜酸粒細胞、淋巴細胞浸潤(HE，×200)；1c:表皮細胞間IgG、IgM網狀沉積(DIF，×200)；1d:背部丘疹、水皰大部分消退，留有色素沉著

圖22a：軀干水腫性紅色斑片、水皰，部分破潰；2b:表皮細胞水腫、水皰形成，真皮淺層少許淋巴細胞浸潤(HE，×200)；2c:表皮細胞間IgG、C3網狀沉積(DIF，×200)；2d:軀干丘疹、水皰消退

例3，患者,女，64歲。因全身皮膚泛發紅斑、水皰4個月、復發10天就診。曾于外院按皰疹樣天皰瘡治療，糖皮質激素用量減至20 mg/d時皮損復發，軀干部出現水腫性紅斑及少量張力性水皰。以“皰疹樣天皰瘡”收入院。既往高血壓病史10年，口服尼群地平控制可。家族中無類似病史。系統檢查未見異常。皮膚科查體：皮損散發于背部，基本損害為紅斑基礎上黃豆至花生大水皰，皰壁薄而松弛，皰液清晰、草黃色，極易破潰(圖3)，Nikolsky征陽性。

圖3　背部紅斑基礎上黃豆至花生大水皰，皰壁薄而松弛，皰液清晰、草黃色

組織病理同例2。IIF：天皰瘡循環抗體1∶80陽性。

治療：入院后給予糖皮質激素(潑尼松20 mg)、煙酰胺、三合鈣、雷貝拉唑等藥物治療，病情控制不理想，加用免疫球蛋白(25 g×3 d)治療。住院治療11天病情穩定，無新發皮損，帶藥出院。出院后繼續口服藥物治療，定期復診，1年半后糖皮質激素順利減量至潑尼松5 mg/d。

2　討論

皰疹樣天皰瘡(HP)是天皰瘡的一種少見變型。有學者[1]認為天皰瘡在組織學上有一個連續的譜，尋常型及增殖型天皰瘡以基底細胞層松解為特征，落葉型及紅斑型以顆粒層或角層下松解為特征，而皰疹樣天皰瘡的松解則位于這兩者之間，是一個以棘細胞中層松解為特點的天皰瘡另一個亞型，也是一種自身免疫性皮膚病。這種類型少見，國外有報道稱其約占所有天皰瘡病例的6%～7.3%[2]，發病年齡5～92歲[3]，無性別差異。

HP發病原因尚不清楚，李薇薇等[4]分析了42例HP患者，其中31例發病無明顯誘因，5例發病可能和感染相關，4例可能與外傷有關，其他可能誘因有飲食、接觸染發制劑和貧血。國外也有藥物誘發皰疹樣天皰瘡的報道：Weltfriend等[5]報道用 D-青霉胺治療類風濕性關節炎2～8個月后出現大皰性損害，臨床、組織學特征及免疫熒光檢查符合皰疹樣天皰瘡的診斷。停止D-青霉胺治療2周后，皮損消失。

目前皰疹樣天皰瘡的抗原-抗體反應機制尚無定論。Ishii等[6]研究發現皰疹樣天皰瘡的靶抗原為橋粒芯蛋白1(Dsg1)和3(Dsg3)，其中大部分為Dsg1，少數為Dsg3。而HP與其他類型的天皰瘡臨床表現不同的原因可能是自身抗體作用在相同抗原的不同表位所致。Ohyama等[7]通過對19例皰疹樣天皰瘡、53例尋常型天皰瘡患者的血清研究發現Dsg3的胞外1～3區段為皰疹樣天皰瘡患者的自身抗體所識別的區段，與以往的尋常型天皰瘡自身抗體作用在其氨基末端不同。它可能通過抗原抗體結合后的增強信號促進趨化因子、促炎因子的釋放，從而導致以嗜酸粒細胞為主的炎癥細胞的浸潤。亦有研究發現HP角質形成細胞表面有非橋粒芯蛋白的自身抗原存在。

HP患者臨床表現多樣，皮損好發于胸、腹、背部及四肢近端，為環形或多環形紅斑，有針頭至綠豆大水皰，皰壁緊張，尼氏征陰性，偶有大皰及丘疹。黏膜損害偶見，皮損劇癢。特殊類型有表現為環狀肉芽腫樣、多形性紅斑樣、濕疹樣[8]。本文中的3例患者，1例以丘疹為首發表現，后逐漸出現環形紅斑等HP的典型表現；1例臨床表現為大皰，尼氏征陽性。一些HP患者在疾病過程中可以出現尋常型天皰瘡(PV)或落葉型天皰瘡(PF)的臨床特點，甚至可以轉化為PV或PF。天皰瘡本身為一個譜系，其各個亞型間有相互轉換的可能性。皰疹樣天皰瘡病理表現各異，常為非特異性。不同于其它類型天皰瘡的特點為表皮棘層中部的水皰周圍有細胞間水腫構成的海綿形成中有嗜酸粒細胞浸潤，甚至形成嗜酸粒細胞小膿腫。偶在疾病的后期可見到棘層松解現象。直接免疫熒光顯示：表皮細胞有IgG、C3沉積。間接免疫熒光：血清中的循環抗表皮細胞間物質自身抗體多為IgG。李敬等[9]對收治入院的8例HP患者行直接免疫熒光檢測，其中6例患者表皮細胞間 IgG、C3均有沉積，2例患者只有表皮細胞間IgG的沉積。4例患者接受了間接免疫熒光檢查，抗天皰瘡抗體3例陽性，濃度較低，分別為1∶40、1∶160、1∶40，1例陰性。綜上所述，皰疹樣天皰瘡的確診除結合臨床表現外，組織病理和直接免疫熒光檢查對于HP 的診斷也至關重要。

目前認為糖皮質激素與氨苯砜聯合治療HP是快速、安全的方法。氨苯砜作為治療HP的常用輔助用藥，其作用機制仍尚未闡明，多數觀點認為其機制與抑制各種炎癥遞質有關。但以往在氨苯砜服用過程中會發生嚴重的不良反應如氨苯砜綜合征、貧血等，限制了氨苯砜的臨床應用。2013年我國學者[10]研究發現氨苯砜綜合征的發生是由于服藥者攜帶HLA-B*13：01的風險因子，該位點在山東人群中的頻率大約是2%，在用藥前通過對HLA-B*13：01基因檢測，可有效預防氨苯砜綜合征的發生，保障用藥安全。本文中第1例患者檢測HLA-B*13：01為陰性后，單獨應用氨苯砜治療，效果佳，復診時全身丘疹、水皰消失，僅留有色素沉著，未見新發水皰。該病也可糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，不僅可以減少糖皮質激素的用量，而且減少不良反應而獲得更好的臨床效果。常用的免疫抑制劑包括環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素等。 皰疹樣天皰瘡偶爾可伴發潛在的惡性腫瘤，目前已報道的有前列腺癌、支氣管肺癌、食管癌和腎腫瘤，尚無證據表明本病為腫瘤相關性疾病。本文中的3例患者，1例合并有糖尿病，1例合并有銀屑病，1例有高血壓，均未發現有腫瘤的存在證據。

總之, 皰疹樣天皰瘡為一種自身免疫性大皰性疾病，組織病理檢查是確診的主要依據。臨床醫師需提高對本病的認識,在臨床上可以減少誤診率, 提高治愈率。

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(收稿：2015-09-28)

Herpetiform pemphigus: 3 cases report

DUTiantian1，2,YANGBaoqi1,WANGGuangjin1,ZHOUGuizhi1,LIUHong1,ZHANGFuren1.

1.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,Jinan250022,China; 2.SchoolofMedicalandLifeScience,UniversityofJinan,Jinan250062,China

ZHANGFuren.E-mail:zhangfuren@hotmail.com

Three patients with herpetiform pemphigus were presented. There were two males and one female, with an average age of 67 years. The main clinical manifestations were erythema and blisters scattered over the body. Biopsy showed intraepidermal blisters and the infiltration of eosinophilic granulocyte. Direct immunofluorescence showed IgG deposition in epidermal cells. Indirect immunofluorescence in one patient showed positive antibody to pemphigus, with a titer of 1:80. Dapsone and glucocorticoid were effective.

pemphigus herpetiformis; dapsone; glucocorticoid

1山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

2濟南大學山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南，250062

張福仁，E-mail:zhangfuren@hotmail.com