蔣帆：生物分子計算機模擬的探索者

本刊記者　孫欣欣

蔣帆：生物分子計算機模擬的探索者

本刊記者孫欣欣

在麻省理工學院（MIT）主樓

當計算機技術和生命科學相融合，將會強勁地加快藥物研究等領域的發展腳步，有助于攻克癌癥等重大疾病，對于人類生活的改善有著不可估量的作用。

蔣帆，中國生物分子模擬研究中的后起之秀，北京大學深圳研究生院化學生物學與生物技術學院副研究員，就認準了這一方向。“不想當將軍的士兵不是好士兵”，他立志在這片領域上開疆拓土，做出具有特色的工作，成長為一員“大將”。

逐心聲踏入新領域

“我很小的時候就開始對科學知識充滿興趣，并且夢想以后成為科學家。”蔣帆中學時期就對物理、化學情有獨鐘，特別對物質的微觀結構感興趣，在他眼中，分子、原子、電子這些看不到但又確實存在的東西有著非凡的魅力。小小年紀的他已經抱著《物質結構》這樣的書手不釋卷了。

基于興趣和勤奮，蔣帆高中期間在全國高中學生化學競賽中取得了優異的成績，因此他被保送到北京大學化學專業，并進入了北京大學最后一屆理科實驗班（現北京大學元培班前身）。

那時恰是20世紀90年代末，信息技術迅猛發展，而“21世紀是生命科學的世紀”這一預言也已經出現。生機勃勃的計算機技術和生命科學領域引發了蔣帆的關注，他甚至一度有過要轉系到生物專業并輔修計算機的想法，雖然后來這個想法作罷，他卻始終希望能利用計算機來進行前沿的科學研究。2002年，蔣帆抓住機遇，開始了計算化學領域的研究。

這一年的暑假，蔣帆進入吳云東院士的實驗室，從事不對稱催化反應的理論計算研究。“這類研究的一個關鍵是尋找反應關鍵步的合理的過渡態結構，并分析這些結構來幫助人們理解催化劑的活性和選擇性背后的機理。”當時的一個課題是研究脯氨酰氨衍生物催化的不對稱羥醛反應。在吳云東院士的指導下，蔣帆通過量子力學計算方法找到了關鍵的過渡態結構，其獨特的雙氫鍵螯合結構，降低了反應的活化能。而且，產生（S）-型產物的過渡態結構中因為有原子間的立體沖突，能量較高，這也解釋了為何（R）-型產物要多很多的實驗現象。

當時，有機小分子催化還是非常前沿的研究領域，論文在《美國化學會志》上發表以后就很快獲得廣泛關注。到2008年時，SCI被引用次數已經超過200次，成為當時中國大陸24篇被引次數最多的論文之一，蔣帆因此獲得了中國“湯姆森-路透卓越研究獎”。此后，在吳院士的引導下，他的研究對象逐漸從有機小分子轉向多肽、蛋白質等生物分子，踏進了生物分子計算機模擬的新領域。

破瓶頸獲取新成果

自從Watson和Crick在1953年提出了DNA的雙螺旋結構以后，人們認識到生物分子的功能和其三維空間結構緊密相關，并在測定各種生物分子的結構上投入了大量的努力。從1962年至今，共有9次諾貝爾化學獎與此有關。生物分子三維空間結構的研究探索，對生命科學的發展至關重要。

蔣帆志愿成為“生物分子模擬”研究方向的探索者，努力實現既高效又準確的預測方法，為生命科學的發展砌磚鋪路。一步一個腳印，通過多年的學習與實踐，蔣帆摸著石頭過河，創造了一個個價值不菲的科研成果，為中國的“分子模擬”水平提升到一個新臺階貢獻了自己的力量。

“殘基特異性（Residue-Specific）蛋白質力場的創造是一個關鍵性成果。”蔣帆說，分子力場是描述原子間相互作用的解析勢能函數，是分子模擬的基礎。對于能夠自發折疊的多肽和小蛋白，從非折疊狀態開始，只要模擬足夠長的時間，一個好的力場就應該能夠將它們折疊到天然態結構，并給出正確的熱力學穩定性。然而，之前常用的力場并不能同時穩定各種不同的肽或小蛋白的天然態結構。

“關鍵的問題在于不同的氨基酸殘基有不同的局部構象偏好。之前的力場對不同的氨基酸使用一套跟主鏈構象相關的二面角能量項的參數，就不能很好地描述這種差別。”于是蔣帆對不同氨基酸殘基使用不同的參數，創造性地通過運用挖掘大量的蛋白質晶體結構數等方法，改進現有的一些力場，得到一系列新的殘基特異性力場。RSFF1，是蔣帆與合作者開發的第一個力場，該成果以封面文章的形式發表在2014年的J.Phys.Chem.B上。2015年，第二個力場RSFF2問世，受邀請發表在同一個期刊上。

同時，蔣帆和合作者利用已經開發的殘基特異性力場來進行蛋白質模型的優化（Refinement，也稱為修正）。“若是蛋白質結構模型不夠精準，將不能滿足基于結構的藥物設計要求，所以提高蛋白質模型精度至關重要。”蔣帆說。

但這并不容易，一些很出色的科學家，如蛋白質結構預測專家D.Baker，以及2013年諾貝爾化學獎得主M.Levitt，都嘗試過一些優化的方法，也沒有取得突破性的進展。面對這一挑戰，他們使用新的RSFF1力場，對一些目標蛋白的結構模型進行了測試，發現有可能得出比人們之前能達到的優化更好（更接近實驗結構）的結果。該成果發表在J.Chem.Theory Comput.上。

近年來，介于小分子和蛋白質之間的多肽類藥物受到越來越多的關注，特別是環狀多肽可能具有相對剛性、代謝穩定性好、易穿過生物膜等獨特的優勢。通過序列準確地（接近實驗精度）預測其結構，可以大大地幫助人們在此領域的研究。蔣帆和合作者利用他們開發的RSFF2力場進行分子動力學模擬，發現新方法的準確度明顯高于之前的方法。而且，他還發現相對于線性多肽，環狀多肽的構象取樣與球蛋白更相似，為環狀多肽在藥物設計中作為蛋白分子的替代物提供了理論上的支持。

此外，蔣帆應用自主開發的殘基特異力場RSFF1，和副本交換分子動力學（REMD）模擬，將一系列有不同二級和三級結構的小蛋白質分子成功折疊到了接近它們的天然態實驗結構。這是世界上首次僅僅利用通常可獲取的計算資源，就實現大規模的從頭折疊模擬。此研究表明了殘基特異性力場的優勢。在研究中，他還發現蛋白在非折疊態就已經存在相當多的二級結構，以及折疊過程的“摩擦”約為2.5 kcal/mol。此成果蔣帆以第一作者兼共同通訊作者在J. Am. Chem. Soc.（《美國化學會志》）上發表了論文。

育青年志在前方路

在分子模擬之路上勇往直前的同時，蔣帆也在三尺講臺上播撒雨露芬芳。作為導師，蔣帆會不斷為學生的發展前途考慮，并想通過自己的教導，讓學生們能在研究的過程學到有用的知識，獲得有用的技能。

“我們會盡量根據學生的知識背景和興趣，讓他們做比較擅長的事情，而且一開始會給一個相對容易的課題上手。這樣會有較好的成就感，更容易喜歡上做科學研究。”蔣帆就是這樣一個細致入微的老師。

傳遞知識的火種，突破科技的瓶頸，蔣帆在人生路上自得其樂，卻也坦言“科研是競爭性很強的活動，會有相當的壓力和緊張感，而且把科研做好，并不是一件容易的事情”。但是他堅信，通過自己的努力和智慧，必定會在這個領域中有所收獲，為國家的科技事業貢獻力量。

放眼向前，蔣帆斗志昂揚。蔣帆認為準確地預測生物分子的空間結構是一個非常重要也非常有挑戰性的問題，未來幾年內會繼續研究這個問題。“以后將發展更高效的分子力場，以及更好的搜索構象的方法，并會嘗試結合現在的機器學習方法和生物信息學的方法，或者結合一些容易獲得的實驗數據，來提高計算的效率。”他盤算起自己的想法，而除了多肽和蛋白以外，他還計劃發展預測蛋白和小分子復合物的結構，以及含有核酸的體系的方法。“這也具有潛在的重要應用價值。”他說。

蔣帆將堅定的在生物分子模擬之路上走下去，點亮前方的燈塔，用自己的力量，通過創新，推進基礎科研和新藥開發等事業的進程，為人類謀福祉，為科技拓新路。