復方丹參滴丸聯合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇系統評價

郭宇鴿，鄧桂明，歐陽林琪

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥學部，湖南長沙410007）

復方丹參滴丸聯合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇系統評價

郭宇鴿，鄧桂明，歐陽林琪

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥學部，湖南長沙410007）

目的系統評價復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的有效性和安全性。方法計算機全面檢索復方丹參滴丸治療外傷性癲癇隨機對照試驗相關文獻，運用Review Manager 5.2軟件進行系統評價。結果共納入11個隨機對照試驗，共1 055例患者。Meta分析結果顯示，試驗組比對照組具有更好的抗癲癇療效，能降低患者的血清炎癥指標［腫瘤壞死因子- （TNF- ）、白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）］水平，增加血漿一氧化氮（NO）含量；兩組不良反應發生率相比無明顯差異（P＞0.05）。結論復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效優于單用抗癲癇藥物，且未明顯增加不良反應，安全性較好，值得臨床推廣。

復方丹參滴丸；隨機對照試驗；外傷性癲癇；系統評價；Meta分析

外傷性癲癇（PTE）是指顱腦損傷后出現的嚴重癲癇并發癥，具有突然性、短暫性、反復性和長期性等特點，臨床完全控制與治愈較困難［1］。目前，我國對該病的治療多采用西藥治療，但治愈率不高，且病情易反復。復方丹參滴丸主要成分為丹參、三七、冰片，具有活血化瘀、理氣止痛的功效，用于治療胸中憋悶及心絞痛［2］。現代研究表明，該藥對外傷性癲癇臨床療效良好。近年來，采用復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的臨床研究報道較多，但其有效性及安全性尚未得到普遍認可。本研究中采用Meta分析方法評價復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型

均為復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的隨機對照試驗（RCT），發表語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象

研究對象均為經腦電圖、顱腦CT或MRI檢查和相關入院檢查明確診斷為腦外傷并發癲癇的患者。并排除有癲癇病史或家族史，進行性神經系統疾病史，既往有丹參、三七或冰片過敏史，合并心、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病的非孕婦及哺乳期患者。年齡、性別不限。

1.1.3干預措施

對照組患者給予常規抗癲癇藥物，試驗組患者在對照組基礎上聯用復方丹參滴丸。常規抗癲癇藥物包括丙戊酸鈉、苯巴比妥、卡馬西平和地西泮等。

1.1.4結局指標

癲癇癥狀療效參考《癲癇外科學》［3］；血清炎癥指標：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）；血漿一氧化氮（NO）含量；不良反應發生率。

1.2排除標準

重復發表；綜述、經驗總結、理論、試驗研究、個案報道等類型的文獻；診斷及療效判定標準不規范，數據不足，無法利用的文獻。

1.3檢索策略

由2位研究者獨立檢索文獻，通過計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數字化期刊全文數據庫（WANFANG DATA）及英文數據庫PubMed。檢索關鍵詞中文包括“復方丹參滴丸”“外傷性癲癇”“臨床研究”“隨機對照試驗”等，英文包括“posttraumatic epilepsy”“Compound DANSHEN dripping pill”“Clinical trial”“RCT”等。檢索時間從建庫至2016年6月。

1.4納入文獻質量評價

由2位研究者獨立采用Jadad量表評分法［4］評價納入研究文獻的質量，評價項目包括隨機分組方法、盲法、退出與失訪，滿分為5分，≥3分為高質量文獻，＜3分為低質量文獻。對評分結果進行交叉核對，若有分歧則通過討論或根據第三方解決。

1.5統計學處理

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.2軟件進行統計和分析。先對各項指標進行異質性檢驗，利用I2和P確定統計學異質性，再根據檢驗結果對相關數據調整后進行Meta分析。P＞0.10為無統計學異質性，研究采用固定效應模型Meta分析；P≤0.10且I2＞50%為有高度異質性，進行描述性分析或敏感分析；P≤0.10且I2≤50%為有統計學異質性，采用隨機效應模型Meta分析。計數資料采用比值比（OR），連續型資料采用平均差（MD）進行統計和分析，效應量大小均以效應值及其95%置信區間（CI）表示。

2　結果

2.1檢索結果

初步檢索185篇文獻，其中CNKI檢出89篇，VIP檢出49篇，萬方數據庫檢出47篇，PubMed檢出0篇。剔除重復發表的文獻，再經過閱讀題目、摘要及全文，并進行質量評價后，進一步剔除不符合納入標準的文獻，最終納入11篇文獻，共1 055例，其基本情況見表1。

2.2文獻質量評價

納入的11篇文獻均為RCT研究，其中4篇用隨機數字表法分組［6，8，12，14］，1篇按就診順序分組［5］，6篇提到“隨機分組”，但未說明具體的隨機方式［7，10-11，13，15］；有5篇提及不良反應［10-11,13-15］；所有文獻基本資料一致，但均未提及分配序列隱藏、盲法及隨訪情況。

表1　納入研究基本信息

2.3Meta分析結果

2.3.1臨床療效

11個研究均報道了使用復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的總有效率，異質性檢驗提示，各研究間的差異無異質性（P=0.75，I2=0），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，OR=2.89，95%CI（1.98，4.22），P＜0.000 01，試驗組與對照組的差異有統計學意義。提示復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物對外傷性癲癇患者的癥狀改善明顯優于單獨使用常規抗癲癇藥物治療，見圖1。

2.3.2血清炎癥指標IL-6

納入了8項研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。異質性檢驗提示，各研究間存在統計學異質性（P=0.004＜0.10，I2=67%），故采用隨機效應模型。結果顯示，MD=-13.19，95%CI（-13.65，-12.72），P＜0.000 01，提示復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物能顯著降低血清炎癥指標IL-6水平，見圖2。

2.3.3血清炎癥指標TNF-α

納入了8項研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。異質性檢驗提示，各研究間存在統計學異質性（P＜0.00001，I2=96%），故采用隨機效應模型。結果顯示，MD= -1.03，95%CI（-1.15，-0.91），P＜0.000 01，提示復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物能顯著降低血清炎癥指標TNF-α水平，見圖3。

2.3.4血清炎癥指標CRP

納入了8項研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。異質性檢驗提示，各研究間存在統計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%），故采用隨機效應模型。結果顯示，MD= -4.45，95%CI（-4.74，-4.15），P＜0.000 01，提示復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物能顯著降低血清炎癥指標CRP水平，見圖4。

2.3.5血漿NO含量

圖1　（復方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇臨床療效的影響對比森林圖

納入了5項研究［5-8，11］，共535例患者。異質性檢驗提示，各研究間存在統計學異質性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型。結果顯示，MD=1.63，95%CI（1.21，2.06），P＜0.000 01，提示復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物能提高患者血漿NO水平，見圖5。

圖2　（復方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇IL-6水平的影響對比森林圖

圖3　（復方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇TNF- 水平的影響對比森林圖

圖4　（復方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇CRP水平的影響對比森林圖

2.3.6不良反應

共有5項研究［10-11，13-15］統計了不良反應的發生情況，440例患者中，有24例出現不同程度的咳嗽、上腹不適等不良反應，其中試驗組13例，對照組11例。異質性檢驗提示，各研究間無統計學異質性（P=0.99，I2=0），故采用固定效應模型。結果顯示，OR=1.19，95%CI（0.52，2.73），P=0.68，試驗組與對照組的不良反應發生率無統計學差異，見圖6。

2.3.7偏倚分析與敏感性分析

對納入研究進行倒漏斗圖分析，呈不對稱散點狀，表明存在一定的發表偏倚。血清炎癥指標與血漿NO含量的Meta分析異質性較大，通過剔除質量較低的研究和改變效應模型進行敏感性分析，結果無明顯變化，分析結果穩定。

3　討論

3.1研究對象與干預措施

研究對象均為顱腦外傷所致的癲癇患者，其性別、年齡、病程、癲癇類型等基本資料均無統計學差異，具有可比性。干預措施為復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物，對照組為常規抗癲癇藥物，但復方丹參滴丸的用藥周期與療程有一定差異性，且患者的依從性不同，均可能對合并結果產生一定影響。

3.2納入研究的方法學質量

本研究納入的文獻質量不一，無高質量的隨機對照試驗，部分文獻未說明隨機方法，在隨機隱藏分配、盲法、隨訪等方面均未提及，可能存在一定程度的偏倚，影響了結果的穩定性。

3.3結局指標

本研究中對5項結局指標進行了分析，其中主指標臨床療效判定標準均參考《癲癇外科學》制訂，覆蓋了腦電圖、癲癇發作頻率等臨床改善情況，提高了研究的真實性與可靠性。但各研究多為小樣本研究，缺乏多中心、大樣本研究數據，且研究對象均為中國人，使結果指標具有一定的局限與偏倚。

圖5　（復方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇血漿NO含量的影響對比森林圖

圖6　（復方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇不良反應的影響對比森林圖

綜上所述，本系統評價結果表明，復方丹參滴丸聯合常規抗癲癇藥物對外傷性癲癇的療效明確，對其癥狀的改善、血清炎癥指標的減少、血漿NO含量的提高均明顯優于單用常規抗癲癇藥物治療，極具研究價值。但目前關于復方丹參滴丸輔助治療外傷性癲癇的臨床研究報道并不多，本研究在納入文獻的數量及質量上也存在一定局限性，缺乏設計良好、多中心、大樣本隨機對照試驗，仍需展開更多大規模、高質量試驗來對本研究結果進行完善。

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SystemReview of Compound Danshen Dripping Pills Combined with RegularAntiepileptic Drugs in Treating Traumatic Epilepsy

Guo Yuge，Deng Guiming，Ouyang Linqi
（Department of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan，China410007）

ObjectiveTosystematically assess theefficacy and safety of Compound Danshen Dripping Pillscombined with regular antiepileptic drugs in treating traumatic epilepsy.M ethodsThe related experimental literature regarding to the application of CompoundDanshen Dripping Pills for traumatic epilepsywas searchedvia computer，then Review Manager 5.2 was used to initial the system evaluation.Results11 randomized trials involving 1 055 patients were included in study.Meta-analysis showed that the experimental group were superior than control group in respect to antiepileptic efficacy，and the serum inflammatory level of patients was reduced in terms of tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6），C reactive protein（CRP）.Moreover，the treatment increased plasma NO contentsimultaneously.Therewasnostatisticaldifferencebetweenthetwogroupsconsideringtheincidencerateofadversereactions.ConclusionCompound Danshen Dripping Pills combined with regular antiepileptic drugsis better than single antiepileptic drug in treating traumatic epilepsy.There is no extra incidence rate of adverse reactions，and it demonstrates better safety，which is worthy of clinical promotion.

Compound Danshen Dripping Pills；randomized controlled trial；traumatic epilepsy；system review；meta-analysis

R969.4；R285.6

A

1006-4931（2016）18-0054-05

郭宇鴿（1987-），女，湖南株洲人，碩士研究生，藥師，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）490381406@qq.com；鄧桂明（1974-），博士研究生，副主任藥師，研究方向為臨床藥學，本文通訊作者，（電子信箱）guimingd1004@163.com。

（2016-06-13）