加味四物顆粒輔助治療痰瘀互結型視網膜靜脈阻塞的療效

周云佳，顧國龍，肖愛萍

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·臨床研究·

加味四物顆粒輔助治療痰瘀互結型視網膜靜脈阻塞的療效

周云佳1,2，顧國龍2，肖愛萍2

1Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China;2Department of Ophthalmology, Traditional Chinese Medical Hospital of Jiangyin Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangyin 214400, Jiangsu Province, China

?METHODS: Sixty patients (60 eyes) were randomly divided into treatment group and control group, both with retinal laser photocoagulation and intravitreal injection of triamcinolone acetonide, but the treatment group used flavored siwu granules. Vision, fundus change, fundus fluorescein angiography, clinical syndrome of traditional Chinese medicine(TCM), hemorheology examination and safety assessment were evaluated before and 8wk after treatment.

?RESULTS: At 8wk after treatment, there were differences on vision improvement, retinal circulation time, whole blood low shear viscosity and total efficient rate of clinical syndrome of TCM, compared with control group(P<0.05).

?CONCLUSION:Flavored siwu granules adjuvant for phlegm and blood stasis mutual junction retinal vein occlusion can improve visual acuity and reduce the eye complications.

目的：評價加味四物顆粒在臨床中輔助治療痰瘀互結型視網膜靜脈阻塞的療效。

方法：將60例60眼患者隨機分為治療組和對照組，兩組患者均使用視網膜激光光凝和玻璃體腔注藥，而治療組加用加味四物顆粒。分別統計治療前及治療后8wk患者視力、眼底改變、眼底血管熒光造影、中醫臨床證候療效、血液流變學檢查以及安全性評估。

結果：治療組在治療后第8wk有效率、視力改善、視網膜循環時間、全血低切黏度、中醫癥候總有效率等方面，與對照組有統計學差異(P<0.05)。

結論：加味四物顆粒輔助治療痰瘀互結型視網膜靜脈阻塞可改善患者視力，并減少眼部并發癥。

加味四物顆粒；視網膜靜脈阻塞；中醫治療

引用：周云佳，顧國龍，肖愛萍.加味四物顆粒輔助治療痰瘀互結型視網膜靜脈阻塞的療效.國際眼科雜志2016;16(7):1319-1321

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床上很常見的視網膜血管性疾病，而且并發癥嚴重，可導致視力下降。RVO以50～70歲中老年人最為多見，僅次于糖尿病視網膜病變的第二大致盲性視網膜血管病[1]。目前治療RVO的重點是針對影響視力的并發癥，即黃斑水腫與視網膜新生血管。對缺血缺氧的部位進行視網膜激光光凝是西醫治療的經典方法，近年來玻璃體腔內注入抗VEGF及糖皮質激素在治療黃斑水腫方面也有效，但因抗VEGF藥物治療昂貴且需多次注射，糖皮質激素還可引起高眼壓、眼內炎以及白內障形成等并發癥。前期試驗已表明，加味四物顆粒有抗血凝、改善微循環、提高組織缺氧耐受性等作用。本試驗對加味四物顆粒治療RVO進行隨機對照雙盲前瞻性研究，選擇最常見的痰瘀互結型患者作為臨床研究對象，了解加味四物顆粒在RVO中的預后及并發癥預防情況，現總結如下。

1對象和方法

1.1對象選自2015-03/2016-1在我院眼科門診及住院診斷為RVO的患者60例60眼，隨機分為兩組，治療組30例30眼，其中男18例18眼，女12例12眼，年齡36～64(平均52.83±7.81)歲。對照組30例30眼，其中男14例14眼，女16例16眼，年齡42～65(平均55.07±6.81)歲。兩組患者性別、年齡、病程、視力、眼底改變、眼底熒光血管檢查、中醫臨床證候療效、血液流變學檢查、安全性評估等一般資料差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.1.1診斷標準RVO西醫診斷標準[2]：眼底表現，如靜脈高度迂曲擴張，視網膜火焰狀或片狀出血，伴有絮狀滲出；結合眼底熒光血管造影檢查進行診斷，主要表現為靜脈充盈時間遲緩，靜脈管壁滲漏，毛細血管呈現迂曲擴張狀態，不同程度微動脈瘤以及缺血無灌注區。RVO中醫辨證標準[3]：主證：(1)視力下降明顯；(2)視網膜出血并有滲出，靜脈充盈明顯。次證：(1)形體肥胖；(2)頭暈目眩；(3)胸悶不適，痞滿脘脹；(4)舌苔白膩或有瘀點；(5)脈弦或滑。具備2項主證及3項次證，可辨證為痰瘀互結證。

1.1.2納入標準納入標準為：(1)符合上述西醫及中醫診斷標準者，確診為視網膜中央靜脈阻塞(缺血型)或視網膜靜脈分支阻塞，并出現并發癥黃斑水腫以及視網膜新生血管。(2)中醫辨證患者系痰瘀互結型。(3)年齡在18～65歲之間。(4)知情同意，自愿參加并能堅持8wk治療者。(5)經過倫理委員會同意。

1.1.3排除標準排除標準為：(1)妊娠期以及哺乳期婦女。(2)患者有嚴重的心、肝、脾、肺、腎或影響生命的嚴重疾病。(3)殘疾患者：盲人、聾啞、智力低下、精神障礙、身體殘疾。(4)懷疑有酒精、藥物濫用史。(5)據研究者的判斷，入組可能性小或使入組繁雜的其余病變，如工作環境變化頻繁等容易造成失訪的情況。(6)過敏體質，比如對兩種或更多藥物、食物過敏；或者已知對本方成份過敏者。(7)其他免疫系統疾病(類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、獲得性免疫缺陷綜合征等)。(8)患者正在參加其他科研臨床試驗。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者治療前均為首次治療，且未用過其他藥物。對照組使用視網膜激光光凝和玻璃體腔注藥(曲安奈德)各1次。治療組在此基礎上，加用加味四物顆粒(由生地黃10g、赤芍藥10g、當歸10g、川芎6g、貝母10g、陳皮6g、地骨皮10g、地龍6g組成沖劑)，2次/d，每次1包沖服，服用8wk，治療期間如果個別患者發生不耐受情況(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等)，可予藥物減量。兩組的療效觀察均為治療后8wk，治療前和治療后8wk各記錄1次。

1.2.2觀察項目

1.2.2.1療效性觀測(1)視力測量：采用南京中醫藥大學江陰附屬醫院眼科門診所用國際標準視力表，按視力表所測數值記入。治療前與治療后8wk各記錄1次。(2)眼底改變：觀察眼底充分散瞳后視網膜出血吸收情況。治療前與治療后8wk各記錄1次。(3)眼底血管熒光造影：用復方托吡卡胺滴眼后充分散大瞳孔。采用日本佳能眼底照相機拍攝照片，觀察患者恢復情況。治療前后各做1次視網膜血管造影檢查，觀察患者視網膜靜脈充盈時間的改變以及靜脈管壁滲漏情況。治療前與治療后8wk各記錄1次。(4)實驗室指標測定：采用南京中醫藥大學江陰附屬醫院所用血液流變儀檢查血黏度(全血低切黏度、全血高切黏度)、纖維蛋白原。治療前與治療后8wk各記錄1次。

表1　兩組患者治療前后總有效率的比較　眼

1.2.2.2安全性觀察治療前與治療后8wk各做1次血、尿、便常規以及肝腎功能檢查。

1.2.2.3中醫證候觀察采用總體療效法評定觀察治療前和治療后8wk患者癥狀的變化。

療效判定：按照《中藥新藥臨床研究指導原則(第一輯)》[4]擬定，臨床治愈：頭暈、胸悶等中醫證候癥狀完全消失，視力≥5.0或至發病前視力，眼底出血基本吸收，視網膜靜脈充盈時間基本正常，靜脈管壁無滲漏。顯效：頭暈、胸悶等中醫證候癥狀基本消失，眼底出血吸收2/3以上，視網膜靜脈充盈時間明顯縮短，管壁滲漏明顯減少，視力提高≥4行。有效：頭暈、胸悶等中醫證候癥狀明顯好轉，眼底出血吸收1/4～2/3，視網膜靜脈充盈時間有所改善，靜脈管壁滲漏減少，視力提高2～3行。無效：中醫證候癥狀及眼底出血無明顯好轉甚至加重，視網膜靜脈充盈時間無改善，靜脈管壁滲漏無改善或加重，或出現嚴重并發癥，視力無變化或減退?？傆行?%)=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數×100%。4.0以下的視力按以下方法增加檔次計算：0、1.0、2.0、3.0、3.4、3.6、3.8、3.9、4.0。每增進≥4級者為顯效；每增進≥2級者為有效。

2結果

2.1兩組患者治療前后總有效率的比較根據療效判定，治療組總有效率為86.7%，對照組總有效率為63.3%，兩組患者總有效率存在統計學差異(χ2=8.671，P=0.034<0.05，表1)，治療組優于對照組。

2.2兩組患者視力療效的比較治療組治療前視力為4.18±0.25，治療后8wk為4.52±0.39；對照組治療前視力為4.08±0.31，治療后8wk為4.26±0.44。兩組患者治療前后視力差異均有統計學意義(P<0.05)，治療后8wk視力明顯好于治療前。治療前，治療組與對照組相比視力差異無統計學意義(t=1.219，P=0.233>0.05)；治療后8wk，治療組與對照組相比視力差異具有統計學意義(t=2.258，P=0.032<0.05)。兩組患者視力均提高，且治療組效果優于對照組。

2.3兩組患者眼底熒光造影的比較治療組治療前視網膜循環時間為5.3±0.88s，治療后為3.2±0.76s；對照組治療前視網膜循環時間為5.4±0.93s，治療后為3.73±0.91s。兩組患者治療前后視網膜循環時間差異均有統計學意義(P<0.05)，治療后視網膜循環時間明顯短于治療前。治療前，治療組與對照組相比視網膜循環時間差異無統計學意義(t=-0.385，P=0.703>0.05)；治療后8wk，治療組與對照組相比視網膜循環時間差異具有統計學意義(t=-2.237，P=0.033<0.05)。兩組患者視網膜循環時間均改善，且治療組效果優于對照組。

2.4兩組患者治療前后血液流變學各項指標比較治療前兩組患者血液流變學各指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血液流變學各指標均下降，與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，兩組間全血低切黏度差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。兩種方法對血液流變學各項指標有不同程度改善作用，而且治療組效果優于對照組。

表2　兩組患者治療前后血液流變學各項指標比較　±s

表3　兩組患者中醫癥候的比較　眼

2.5兩組患者中醫證候的比較根據療效判定中中醫證候癥狀，兩組經治療，治療組總有效率為97%，對照組總有效率為77%，兩組患者在一定程度上均能改善中醫癥候，中醫癥候總有效率存在統計學差異(χ2=9.065，P=0.028<0.05，表3)，治療組明顯優于對照組。

3討論

RVO在中醫中隸屬“絡損暴盲”范疇，本病的病因主要為血管栓子、血管壁改變、血液流變性改變以及血管受壓等。老年人絕大多數繼發于高血壓、動脈硬化、心腦血管疾病以后，本病起病急、發病快，常引發視力驟然下降或失明，其主要危害在于RVO引起的并發癥，即黃斑水腫與視網膜新生血管。本病的治療手段有藥物治療、激光治療以及玻璃體腔內注藥等方法，手術治療效果有限，這與本病的發病機制復雜、目前尚未完全清楚有關。據研究，本病發病機制主要是由靜脈管壁損害、動脈供血不足以及血流動力學改變等多種因素影響。在這些因素中，靜脈管壁損害可能是主要致病因素。本研究采用名醫“加味四物顆粒”治療RVO，選擇痰瘀互結型患者作為臨床研究對象，加味四物顆粒是名中醫顧國龍導師在龍砂醫學流派傳承經驗方基礎上改良而成，已在臨床應用十多年，尤其在心血管領域的使用經驗豐富[5-7]。其組方源于唐·藺道人《仙授理傷續斷秘方》四物湯，原治營血虧虛、血行不暢者。而加味四物顆粒選地黃為生地，取其益陰養血、涼血生津之效；選芍藥為赤芍，取清熱涼血、祛瘀清肝、散瘀止痛、調暢氣機的作用，當歸有補血活血、調血養肝之功效；川芎則活血行氣、祛風祛瘀；加入貝母、陳皮化痰、行氣寬中，地骨皮涼血滋陰，地龍清熱通絡，諸藥合奏理血化瘀、通絡除痰、養肝護眼之功?，F代藥理研究表明，加味四物湯組方中大部分藥物具有抑制血小板聚集和黏附、改善血液流變性、降低血管的通透性、改善血管的脆性、擴血管、加速止血、防止血栓形成的作用。前期實驗研究[7]表明：加味四物湯能顯著促進巨噬細胞的噬血功能，因而對瘀血的清除有顯著作用；通過加速清除瘀血減少了其對視網膜的損害，從而保護視網膜；促進血液循環，改善血液流變學指標。因為RVO的眼底均會出現出血、滲出等病理改變，在其病機轉變過程中，我們認為最終都會出現痰瘀互結的病機。加味四物湯以活血化瘀藥物和化痰散結藥物配合使用，以理血化瘀、通絡除痰、養肝護眼為治則，與其病機是對應的。本研究以視力、血液流變學指標、視網膜眼底出血情況以及眼底血管熒光造影的視網膜循環時間為指標，評價加味四物顆粒對RVO的臨床療效，結果顯示治療后兩組療效比較，視力較前提高，血液流變學恢復正常或較前下降，眼底出血部分或全部吸收，視網膜循環時間恢復正常或較前減少，差異均有統計學意義(P<0.05)，而加味四物顆粒治療組的療效又優于對照組，提示加味四物顆粒治療RVO有良好的治療作用。其可能的機制：加味四物顆粒通過擴張眼部血管、改善血管通透性、改善微循環及提高組織缺氧耐受性等作用來提高眼部出血、滲出的吸收，促進視力的恢復。對RVO患者預后有益，對于治療痰瘀互結型RVO具有普遍意義及臨床推廣價值。

1廖華萍，王玲.視網膜靜脈阻塞的治療進展．國際眼科雜志 2005；5(3):537-542

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3曾慶華.中醫眼科學.北京：中國中醫藥出版社 2003：196-1984中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則1993：311-313

5顧國龍，張梓崗，陳明，等.加味四物湯治療高血壓病的體會.中國現代醫學雜志 2010；20(2)：44

6寇龍富，顧國龍.顧國龍教授瘀熱論治療高脂血癥經驗.中醫藥學報 2015；43(1):96-98

7張梓崗，顧國龍，袁超，等.加味四物顆粒改善高血壓病患者蛋白尿及腎功能的臨床研究.南京中醫藥大學學報 2014；31(1):21-23

Adjuvant effect of flavored Siwu granules for phlegm and blood stasis mutual junction retinal vein occlusion

Yun-Jia Zhou1,2, Guo-Long Gu2, Ai-Ping Xiao2

Guo-Long Gu. Department of Ophthalmology, Traditional Chinese Medical Hospital of Jiangyin Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangyin 214400, Jiangsu Province, China. jygudr@163.com

2016-03-02Accepted：2016-06-14

?AIM: To evaluate the effect of flavored Siwu granules in the clinical adjuvant treatment for phlegm and blood stasis mutual junction retinal vein occlusion.

flavored siwu granules; retinal vein occlusion; traditional Chinese medicine treatment

1(210046)中國江蘇省南京市，南京中醫藥大學；2(214400)中國江蘇省江陰市，南京中醫藥大學附屬江陰市中醫院眼科

周云佳，在讀碩士研究生，醫師，研究方向：眼底病。

顧國龍，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：眼底病. jygudr@163.com

2016-03-02

2016-06-14

Zhou YJ,Gu GL, Xiao AP. Adjuvant effect of flavored Siwu granules for phlegm and blood stasis mutual junction retinal vein occlusion.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(7):1319-1321

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.7.29