他汀類藥物不良反應大全：他汀不耐受時治療策略

●來源：丁香園

他汀類藥物不良反應大全：他汀不耐受時治療策略

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他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，它的臨床應用使得高膽固醇血癥和心血管疾病（CVD）風險增高患者的治療發生了革命性的變化。這類藥物耐受性較好，但是也伴隨有多種他汀相關癥狀（SAS），包括他汀相關肌肉癥狀（SAMS），糖尿病（DM）和中樞神經系統并發癥。

SAS 的發生使得患者減少藥物劑量或停止服用藥物，而停止他汀類藥物治療與心血管結局惡化有關。來自康涅狄格哈特福德醫院的 Taylor教授等對當前對 SAS 的認識進行綜述，并提出他汀不耐受時的治療策略。文章在線發表于 2016 年 5 月的 Journal of American College of Cardiology 雜志上。

他汀相關肌肉癥狀（SAMS）

表1 SAMS 為他汀類藥物最常見的副反應

他汀類相關毒性表型

表2 他汀相關毒性表型

他汀相關肌痛

表3 他汀相關肌痛指數評分

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橫紋肌溶解

定義：CK 比正常值上限高 10 倍，且沒有其它原因導致的肌肉損傷。更為權威的診斷標準為類似的 CK 升高以及腎功能損傷。然而，他汀治療期間，并不是所有的情況下 CK 顯著升高都提示橫紋肌溶解，如一些沒有接受他汀治療的 CK 水平長期升高患者或特發性高 CK 血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測定基線 CK 水平存在爭議。

運動也能夠顯著增加 CK 水平。而他汀治療能夠放大運動引起的 CK升高。因此，他汀治療患者表現有 CK 升高時，應當考慮是否是運動引起的。

SAMS 危險因素

高齡、女性、身體殘疾和低體重指數與低血漿容量和肌肉質量有關，可能是 SAMS 的危險因素。甲狀旁腺功能減退能夠抑制他汀代謝從而增加血藥濃度。高劑量的他汀類藥物可增加 SAMS 風險。秋水仙堿和其它對肌肉有毒性作用的物質，如酒精，也能增加 SAMS 風險，同時也是改變他汀代謝的因素。

大多數他汀類藥物主要由肝臟 P450 酶代謝。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要由 CYP3A4 同工酶代謝。其它也經 CYP3A4 代謝的藥物能夠增加血清他汀濃度，包括唑類抗真菌藥物、大環內酯或「菌霉素」類抗生素、三環類抗抑郁藥、蛋白酶抑制劑和鈣通道阻斷劑，以及其它藥物，如環孢素、他克莫司、西羅莫司、胺碘酮、達那唑、咪達唑侖、奈法唑酮、他莫昔芬、西地那非和華法林。

由于 CYP3A4 也存在于腸粘膜中，因此，抑制腸道 CYP3A4 可減少腸道他汀類藥物的代謝，從而增加藥物吸收和血清藥物濃度。葡萄柚和熱帶水果（如楊桃和石榴）都含有 CYP3A4 抑制劑，因而能夠增加全身他汀類藥物濃度。氟伐他汀、匹伐他汀和羅舒伐他汀主要由 CYP2C9 酶代謝，與其它藥物的相互作用風險較小。

有機陰離子轉運蛋白（OATPs），特別是 OATP1B1，由 SLCO1B1基因編碼，介導肝臟攝取肝門靜脈內物質。SLCO1B1 基因多態性影響他汀類藥物的代謝。骨骼肌肌膜缺少 OATPs，因此水溶性的他汀類藥物（普伐他汀和羅舒伐他汀）可能具有較小的肌肉毒性。

環孢素能夠抑制 CYP3A4 和 CYP2C9。由于普伐他汀不經 CYP 酶代謝，因而與環孢素合用時不受影響。但是事實上，與環孢素合用時，普伐他汀血藥濃度升高，可能與環孢素抑制了轉運藥物進入細胞的多藥耐藥蛋白有關。吉非羅齊通過干擾他汀葡萄苷酸化，影響他汀的清除，與他汀相關橫紋肌溶解有關。

辛伐他汀引起的嚴重 SAMS 比其它他汀類藥物更為常見，FDA 推薦辛伐他汀使用劑量應低于 80 mg。

4. 他汀誘導的壞死性自身免疫性肌病（SINAM）

SINAM 表現為近端肌無力，CK 水平顯著升高，停藥后癥狀不消退，CK 仍升高。肌肉活檢顯示肌壞死，伴有少量炎性細胞。可采取免疫抑制療法預防進展為嚴重的不可逆性肌無力。

5. 對 SAMS 患者的治療

重新評估他汀療法的益處，做出初步的診斷，消除促進因素，重新對患者進行評估，嘗試其它他汀類藥物和改變給藥劑量，選擇其它治療方法。

當出現多種典型的臨床特征時，即可判斷為真正的 SAMS。此時停止他汀治療直至癥狀消退，以評估癥狀消退時間，并確定再激發試驗時出現的癥狀。測定 CK 以排除具有危險性的肌肉損傷，同時用于輔助診斷。維生素 D 缺乏可產生肌病，因此維生素 D 可用于治療 SAMS。

重新評價他汀類藥物對患者的有效性和安全性，以及停藥后 SAMS是否可逆具有關鍵作用。一旦患者對他汀類藥物的副作用有所了解，并得知可以進行治療后，那么大多數的患者就能夠耐受藥物。

SAMS 癥狀消退后，采用至少 2 種不同的他汀類藥物和其它他汀療法進行再激發試驗。大多數患者可采用低劑量他汀和聯合療法進行治療，如羅舒伐他汀、阿托伐他汀以及匹伐他汀等，降低給藥頻次以及給藥劑量。此外，也可以考慮其它藥物，如煙酸、吉非羅齊、非諾貝特。

總的來說，即是在他汀類藥物不能耐受時，應當考慮其它降脂療法。前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 9（PCSK9）單克隆抗體為新批準的降脂藥物，也可考慮用于治療 SAS 和 SAMS 患者。

6. 他汀類藥物產生 SAMS 的可能機制

他汀類藥物能夠抑制甲羥戊酸途徑限速酶 HMG-CoA 還原酶的活性，從而減少膽固醇、法尼基焦磷酸（FFP）和香葉基焦磷酸（GCPP）的生成。他汀類藥物引起 SAMS 的可能機制包括：減少細胞膜或 T 小管膽固醇；激活磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）/Akt 信號通路導致肌肉肥厚（激活 mTOR）或肌肉萎縮（激活叉頭盒蛋白 O FOXO）；損傷線粒體功能。

7. 他汀療法與糖尿病（DM）

早期的一項研究表明，他汀類藥物能夠增加 DM 的發生率。但是，后期的多項研究未發現他汀與 DM 之間的聯系。另一項薈萃分析發現，強化他汀治療增加 DM 發病人數，但是也能預防 DM 新發病例的 CVD事件。他汀相關 DM 危險因素包括：DM 危險因素、他汀劑量和種族差異。

8. 他汀相關 DM 發生機制

可能與膽固醇含量降低有關。細胞內膽固醇含量變化會損傷胰島素分泌。此外，他汀類藥物也能減少外周胰島素分泌或血糖代謝。雖然他汀類藥物有一定的增加 DM 發病的風險，但是其利大于弊。由于他汀相關 DM 的發生與 LDL-C 含量降低有關，因此強效降脂藥物如 PCSK-9 抑制劑可能也會出現同樣的情況。

他汀對中樞神經系統的影響

他汀類藥物對認識功能可能產生的副作用

一些研究表明，他汀類藥物可能與記憶力降低和認知功能減退有關。但是，大型的臨床研究未發現他汀類藥物與認知功能減退之間有聯系。因此，即使他汀對中樞神經系統有影響，那也是極少數的情況。一些研究觀察到他汀類藥物能夠減少老年患者認知功能障礙風險、延緩 AD 和癡呆患者的認知功能障礙進展。而另一些研究卻沒有觀察到相似的作用。目前仍缺乏強有力的證據證明他汀類藥物有認知功能方面的副作用。

他汀類藥物對大腦的直接作用

通過直接評估大腦結構、腦血流量、膽固醇轉歸和神經元激活等指標評價他汀類藥物對 CNS 的影響，但是到目前為止沒有統一的結論。

他汀類藥物對 CNS 影響的可能機制

可能與直接抑制 CNS 膽固醇合成或間接抑制參與認知功能的物質有關，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發尼基焦磷酸。同時，他汀類藥物也能減輕神經炎癥和β淀粉樣蛋白含量。

他汀類藥物的其它副作用

他汀類藥物對肝腎功能有影響，可引起跟腱斷裂、出血性中風、間質性肺病，減少睪酮生成，導致抑郁和睡眠障礙。但是，大部分的副作用很大程度上是推測性的，而且一些研究得出的結果正好相反，目前仍缺乏強有力的研究證據。